南京鼓楼医院PET/MR科研成果分享 | 基于脂质代谢重编程的三阴性乳腺癌光免疫治疗增强的机制研究

该研究首先通过化学合成构建了靶向HMGCR的PROTAC分子，并利用纳米沉淀法将其与光敏剂Ppa共组装，制备出PRO-P纳米颗粒。随后，对该纳米体系的粒径、表面电位及微观形貌等理化性质进行了系统表征。体外研究以4T1三阴性乳腺癌细胞为模型，全面评估了PRO-P的细胞摄取行为、活性氧释放水平、细胞毒性及促凋亡作用。同时，结合铁死亡相关指标检测与免疫原性细胞死亡标志物分析，深入验证了该纳米体系诱导肿瘤细胞多重死亡途径及激发抗肿瘤免疫应答的能力。

在动物实验中，该研究建立了4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型，经尾静脉注射PRO-P并结合660 nm激光照射进行治疗，通过持续监测肿瘤体积及小鼠体重变化评估抗肿瘤疗效。同时构建远处肿瘤模型和肺转移模型，评估该治疗策略对远处肿瘤及转移灶的抑制作用，以及其系统性抗肿瘤效应。在疗效评估方面，该研究采用联影一体化PET/MR系统（uPMR 790）进行¹⁸F-FDG PET/MR扫描，结合T2加权MR图像对肿瘤区域进行精准勾画，并融合PET代谢影像计算体重归一化的标准摄取值（SUV_bw）、代谢肿瘤体积（Metabolic Tumor Volume, MTV）及总病灶糖酵解（Total Lesion Glycolysis, TLG）等关键定量指标，从而实现对肿瘤代谢活性变化及治疗反应的定量评估。

图1. 研究流程及治疗机制示意图，展示PROTAC介导的HMGCR降解通过诱导铁死亡增强光免疫治疗的抗肿瘤作用。

该研究首先通过整体转录组与单细胞转录组测序分析发现，HMGCR在TNBC组织中高表达，并与脂质代谢相关通路的活跃及免疫抑制性肿瘤微环境的形成密切相关；同时，其高表达对应着较低的T细胞细胞毒性活性。基于上述发现，研究者进一步设计构建了PROTAC-光敏剂自组装纳米药物PRO-P，用于实现对HMGCR的靶向降解并提高药物在肿瘤组织中的递送效率。体外实验结果表明，PRO-P具有良好的细胞摄取能力，在激光激活后可有效增强对肿瘤细胞的抑制作用。进一步的机制研究表明，PRO-P通过调控脂质代谢相关通路促进脂质过氧化物积累，在光动力作用的协同下诱发了铁死亡效应。

在体外机制研究基础上，研究团队通过动物模型及系统性免疫学分析证实，经激光照射激活的PRO-P（PRO-P-L）在显著抑制肿瘤生长的同时表现出良好的生物安全性，并可通过诱导免疫原性细胞死亡、增强效应免疫细胞活性，从而系统性重塑肿瘤免疫微环境。为进一步评估这一策略的全身抗肿瘤及抗转移能力，该研究团队在双侧肿瘤模型和肺转移模型中进行了系统验证。结果显示，PRO-P-L不仅显著抑制原发肿瘤生长，对未照射的远端肿瘤同样表现出明显的抑制作用。具体而言，在通过尾静脉注射4T1细胞建立的肺转移模型中，利用FDG-PET/MR并结合MTV与TLG对肿瘤转移负荷及代谢活性进行定量评估。基线扫描显示原发肿瘤存在明显的FDG高摄取。造模12天后影像学结果显示，对照组肿瘤呈典型的环形高代谢摄取模式（中心坏死、周边代谢活跃），并可见明显肺部转移结节；相比之下，PRO-P-L治疗组肿瘤体积显著缩小，FDG摄取更加均匀，整体代谢活性明显降低，同时肺部未见明确转移灶（图2）。

图2. 激光激活的PRO-P在体内表现出显著的抗肿瘤转移能力。（f）小鼠肿瘤模型的PET/MR基线图像。（g-h）PBS组与PRO-P-L组小鼠的全身、原位肿瘤及肺转移灶的PET/MR代表性图像。（i）SUVbw计算公式。（j）小鼠原发肿瘤及肺部转移灶定量分析结果。

该研究进一步进行了肺组织病理学评估（图3）。病理学结果与前述影像学发现高度吻合，对照组肺表面可见大量转移结节，而PRO-P-L组肺组织结构基本完整，肿瘤浸润显著减少。上述结果表明，PROTAC介导的HMGCR靶向降解与光动力治疗具有显著协同效应，不仅能够有效抑制原发肿瘤生长，还可通过重塑肿瘤免疫微环境建立系统性免疫屏障，从而显著抑制远处肿瘤进展及肺转移。

图3. 小鼠肺组织的代表性图像，包括H&E染色组织学切片、MRI及融合的PET/MR图像。

通讯作者介绍：

张冰，医学博士、主任医师、教授、南京大学博导（医学院、心理学院）、长江学者特聘教授、国之名医、江苏省333人才工程第二层次、Mayo Clinic博士后、国家核心认知障碍诊疗中心副主任、鼓楼医院脑疾病与脑科学中心执行主任、医学影像中心主任；

研究方向：神经影像学、脑机接口；

学术任职：南京大学脑机接口研究院副院长、南京大学影像与人工智能研究所所长、中国医师协会放射医师分会委员兼神经影像学组副组长、中国医院协会医学影像中心分会副主任委员兼神经头颈影像专业组组长、江苏省医师协会副会长、江苏省医师协会放射医师分会副会长；

项目&成果：科技部“脑科学计划”特重大项目的课题负责人，主持国基金6项（重点项目2项），发表国内外标准/共识6项，首创嗅觉、空间导航fMRI方法，获教育部二等奖、江苏医学科技一等奖等。第一／通讯SCI论文124篇：Radiology、Diabetes  Care、Nature Genetics、PNAS等，最高IF 37.4，专利24项，软件著作权19项。

科室介绍：

南京大学医学院附属鼓楼医院（南京鼓楼医院）医学影像科始建于1925年，历经百年峥嵘岁月，在Dr. C.S.Trimmer 、王履琨、张彧、倪正文、傅长根、朱斌、张冰等历代主任带领下，学科内涵和人才厚度逐步夯实。一代代鼓医影像人以精湛的医术为无数患者照亮了生命之路，以神经影像和人工智能的科技创新引领了学科发展方向，众志成城致力于为患者提供更准、更快、更好的影像诊疗服务！