南京大学鼓楼医院团队发表间充质干细胞治疗糖尿病综述文章

糖尿病是全球范围内的重要公共卫生问题。综述指出，截至2025年，全球糖尿病患病人数已超过5.37亿，预计到2045年将进一步上升。当前，糖尿病治疗仍以药物控制血糖、延缓并发症进展为主，但在恢复胰岛功能、改善组织损伤等方面仍存在局限。南京鼓楼医院王斌教授团队近期在Biological Research发表综述文章系统总结了间充质干细胞（MSCs）在糖尿病及其并发症治疗中的研究进展、潜在机制与现实挑战。

图1 综述创新点概要图

糖尿病不仅表现为血糖异常，还涉及免疫失衡、代谢紊乱以及多组织器官损伤。

1型糖尿病（T1D） 以自身免疫介导的胰岛β细胞破坏为主要特征，患者通常需要长期依赖外源性胰岛素治疗。尽管现有治疗手段不断进步，但仍难以完全模拟生理性胰岛素分泌。

2型糖尿病（T2D） 则以胰岛素抵抗和β细胞功能逐步减退为主要特点。现有口服降糖药和胰岛素治疗虽可改善血糖控制，但对逆转β细胞损伤的作用有限。

此外，长期高血糖还会引发神经、肾脏、视网膜和心血管等多系统并发症，显著影响患者生活质量和长期预后。

在这一背景下，具有免疫调节、抗炎和组织修复潜力的MSCs，成为糖尿病治疗研究中的一个重要方向。与胰腺或胰岛移植相比，MSCs来源相对广泛，且可通过旁分泌等方式发挥作用，因此受到持续关注。

综述认为，MSCs在糖尿病中的作用主要体现在以下几个方面：

1、免疫调节作用

在T1D中，MSCs通过表达PD-L1分子，与T细胞上的PD-1受体结合，直接抑制致病性T细胞的活化。它们分泌的IDO酶能消耗局部微环境中的色氨酸，从而抑制免疫细胞增殖，诱导调节性T细胞的产生，重建免疫耐受。研究显示，经过特定预处理的MSCs能将自身免疫性糖尿病小鼠的发病率从64%大幅降低至19%，并显著减少胰岛内的炎症浸润。

2、促进组织修复与胰岛保护

MSCs可分泌多种细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子等，从而改善局部微环境、促进血管生成，并在一定程度上减少β细胞凋亡。MSCs来源的外泌体同样被认为参与了这一过程，通过携带miR-126、Wnt4等关键分子，能直接抑制β细胞的凋亡，甚至激活胰腺导管内的祖细胞，促进内源性β细胞再生。实验数据显示，经去铁胺预处理的MSCs条件培养基，能使受损胰腺的胰岛体积扩大36%，胰岛素阳性区域增加至64.2%。

3、改善代谢状态

在T2D中，MSCs可能通过减轻慢性炎症、改善脂肪组织和肝脏胰岛素信号通路等机制，帮助缓解胰岛素抵抗。近年来，也有研究尝试通过基因修饰增强MSCs分泌FGF21、GLP-1等代谢调节因子，以进一步提高治疗效。

图2 MSCs在糖尿病治疗中的分子机制

基于2020—2023年间注册的111项临床试验及多项随机对照研究，MSCs在糖尿病治疗中的临床探索已积累了一定数据。

1、1型糖尿病

多项试验报告，部分新发T1D患者在接受MSCs治疗后，实现了长达3-12个月的胰岛素完全停用（C-peptide水平显著回升）。一项采用“脐带MSCs+ 自体骨髓单个核细胞”联合输注的研究显示，患者C肽水平平均提升了105.7%，糖化血红蛋白（HbA1c）下降幅度达12.6%，且安全性良好。值得关注的是长期随访数据，一项历时8年的追踪发现，接受MSCs治疗的患者，其神经病变、肾病和视网膜病变的发生率显著低于对照组（神经病变发生率仅为7.1% vs 46.7%）。这提示MSCs可能不仅有助于短期代谢改善，也可能对并发症进展产生长期影响。

表1 基于MSCs的T1D临床试验

2、2型糖尿病

Meta分析显示，MSCs治疗可使T2D患者的HbA1c平均下降1.3-1.8%，这一降幅在临床上具有显著意义。疗效存在明显的个体差异。病程短（<5年）、非肥胖、基础C肽水平尚可的患者获益最大。这提示我们，早期干预可能是MSCs疗法成功的关键窗口期。

表2 基于MSCs的T2D临床试验

3、安全性评估

短期（1-2年）随访数据显示，其安全性总体较好。MSCs疗法未显示出致瘤性或严重免疫排斥反应。主要不良反应仅限于轻微的输注反应（如短暂发热、皮疹），发生率约为15-20%，且多为自限性。

除血糖控制外，MSCs在糖尿病并发症治疗中的研究也较为活跃。针对糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变、糖尿病足等不同病变，MSCs显示出一定的抗炎、促血管生成和组织修复作用。相关研究提示，MSCs可能通过改善局部微环境、抑制纤维化和促进损伤修复，在多种并发症中发挥辅助治疗价值。

表3 糖尿病并发症中间充质干细胞MSCs治疗机制与临床进展概述

尽管MSCs在糖尿病治疗中展现出应用前景，但距离广泛临床应用仍有不少问题需要解决。

首先，现有研究提示其疗效持续时间有限，部分患者在治疗6个月后，疗效会出现40-60%的衰退。这与糖尿病体内高糖、炎症和氧化应激环境对细胞存活和定植的不利影响有关。

其次，不同供体来源（年龄、性别、健康状况）、组织来源（脐带、骨髓、脂肪）和制备工艺获得的MSCs之间存在明显异质性，导致不同研究结果之间可比性不足。

此外，给药途径、治疗剂量、频次以及适宜人群等关键问题，目前仍缺乏统一标准。

为提高治疗效果，研究者正在探索多种优化策略，包括：

（1）预处理：利用低氧、炎症因子或药物（如去铁胺）预先“训练”细胞，使其获得更强的生存力和分泌能力。

（2）基因编辑：使MSCs过表达特定因子（如GLP-1、CXCR4），实现靶向归巢和长效分泌。

（3）生物材料包裹：利用水凝胶等材料将细胞包裹，既保护细胞免受免疫攻击，又允许营养物质和分泌物自由交换，延长细胞在体内的存活时间。

总体来看，MSCs为糖尿病及其并发症治疗提供了新的研究思路。现阶段，其价值更多体现在作为潜在干预策略和辅助治疗方向，距离成为成熟的一线标准疗法仍需更多高质量临床证据支持。随着细胞制备标准化、机制研究深入以及临床试验不断推进，MSCs在糖尿病治疗中的应用前景值得持续关注。