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💥靶向GBM干细胞通讯新机制获重要发现！最新研究在《Cell Death And Differentiation》期刊发表深度综述，首次通过信号轴解析验证SEMA3G为血管内皮细胞来源的NRP2/PLXNA1受体特异性配体，在功能实验中实现对胶质母细胞瘤干细胞干性的高效抑制，为攻克GBM治疗抵抗与复发难题提供了全新策略。

通过整合多组学分析与多维度功能验证，从肿瘤微环境细胞通讯中鉴定出关键信号分子SEMA3G，其通过诱导E3泛素连接酶WWP2降解c-Myc并失活Cdc42信号，体内实验显示可显著抑制肿瘤生长并延长模型动物生存期，为开发靶向肿瘤干细胞微环境的新型疗法奠定了理论与实验基础。

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标题：内皮细胞来源的SEMA3G通过诱导c-Myc降解抑制胶质母细胞瘤干细胞

发表期刊：Cell Death And Differentiation

发表时间：2025年12月

影响因子：IF15.4/Q1

该研究聚焦于胶质母细胞瘤预后不良的主要原因是异常血管生成和胶质母细胞瘤干细胞的存在，而血管内皮细胞与GSCs之间的异常通讯对肿瘤进展的影响尚未明确。

✔系统性回顾架构：通过整合多组学分析、功能验证与信号通路解析，全景揭示血管内皮细胞SEMA3G调控胶质母细胞瘤干细胞干性的分子轨迹，系统性阐明其从传统血管靶向向肿瘤微环境细胞通讯调控的范式转型，并评估靶向该轴在克服治疗抵抗与复发瓶颈方面的关键潜力。

✔综述研究方法：遵循“机制发现—功能验证—转化评估”的递进策略，通过分子互作、信号通路与动物模型分析，阐明该研究以细胞间通讯调控为核心，在抑制GBM干细胞干性与肿瘤进展方向形成关键突破。

单细胞RNA测序分析结合TCGA数据库显示，SEMA3G是内皮细胞中显著下调的基因之一，其在GBM组织及脑脊液中的表达水平降低，并与患者不良预后相关，这提示SEMA3G水平是影响GBM进程的潜在预后因素（图1）。

图1.SEMA3G在GBM患者中的表达谱

在两种不同的GBM小鼠模型中，通过基因敲除、过表达及重组蛋白注射等手段证明，内皮细胞源性SEMA3G的减少可加速肿瘤生长并缩短生存期，而过表达或外源性给予SEMA3G则能显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存时间，确立了其体内抗肿瘤作用（图2）。

图2.SEMA3G抑制颅内GBM生长

重组SEMA3G蛋白可剂量和时间依赖性地抑制GBM干细胞的活力、自我更新和成球能力；而由过表达SEMA3G的内皮细胞制备的条件培养基也能抑制GSC的干性，但此作用可被NRP2中和抗体所逆转，证实了SEMA3G介导的内皮-肿瘤细胞通讯可特异性削弱GSC的干细胞特性（图3）。

图3.SEMA3G抑制GSCs生长和自我更新

SEMA3G处理不改变SOX2表达，但特异性下调c-Myc靶基因表达，并导致c-Myc蛋白水平显著降低。机制上，SEMA3G增强了c-Myc的泛素化水平，而蛋白酶体抑制剂MG-132可逆转此降解，证实其通过泛素-蛋白酶体途径促进c-Myc降解（图4）。

图4.SEMA3G降低了GSCs中c-Myc蛋白的稳定性

过表达WWP2可降低c-Myc蛋白水平并增加其泛素化，而敲低WWP2则阻止了SEMA3G诱导的c-Myc降解，并恢复了GSC的成球能力，明确了WWP2是SEMA3G信号通路中c-Myc降解的执行者（图5）。

图5.SEMA3G以依赖wwp2的方式促进c-Myc降解

敲低PLXNA1可阻断SEMA3G对c-Myc的抑制效果。SEMA3G处理特异性降低了活性Cdc42水平，而不显著影响Rac1-GTP或RhoA-GTP，表明SEMA3G通过NRP2/PLXNA1受体复合物选择性地抑制Cdc42的GTP酶活性（图6）。

图6.SEMA3G通过NRP2/PLXNA1在GSCs中灭活Cdc42

抑制Cdc42活性可降低c-Myc蛋白并增加其泛素化。双分子荧光互补等实验进一步揭示，SEMA3G通过促使Cdc42失活，解离了Cdc42与WWP2的结合，从而释放WWP2去泛素化并降解c-Myc，最终抑制GSC干性（图7）。

图7.Cdc42作为WWP2调控c-Myc降解的分子开关

血管内皮细胞分泌的SEMA3G通过作用于胶质母细胞瘤干细胞表面的NRP2/PLXNA1受体，抑制Cdc42活性，促使E3泛素连接酶WWP2降解c-Myc，从而抑制GSCs干性和肿瘤生长。

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