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3.9/Q1,不做药不养细胞也能发?南京医科大用孟德尔随机化+单细胞,锁定DR两大新靶点CASP2和PLEC

2026-05-09 13:47:58

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🧬做生信最怕的就是套路老、创新低。但禾苗今天分享的这篇文章打了个很好的样：它把孟德尔随机化（做因果推断）、机器学习（筛hub基因）、单细胞测序（定位细胞来源）和湿实验验证串在一起，去研究一个很新的细胞死亡通路——oxeitosis在糖尿病视网膜病变中的作用。

新通路 + 因果推断 + 单细胞定位 + 干湿结合，这四点正是当下生信发文的加分项。下面我们就来拆解这套可复现的分析框架。

下面和禾苗一起来看具体文章内容

文章标题：

An Integrated Multi-Omics Analysis Identifies Oxeiptosis-Related Biomarkers in Diabetic Retinopathy

中文标题：糖尿病视网膜病变中与眼睑下垂相关的生物标志物

发表期刊：Biomedicines

发表时间：2025年11月

影响因子：3.9

01. 研究背景

尽管氧化应激是糖尿病视网膜病变的核心驱动因素，但新型细胞死亡通路——oxeitosis在DR中的作用尚不明确，且DR目前缺乏早期生物标志物与机制靶向疗法。

02. 研究方法

本研究采用多组学整合分析策略：首先从公共数据库获取DR血液转录组、纤维血管膜单细胞测序数据及全基因组关联分析数据；通过差异表达分析和加权基因共表达网络分析筛选oxeitosis相关候选基因；运用两样本孟德尔随机化结合血液顺式表达数量性状位点进行因果推断；采用支持向量机-递归特征消除和Boruta算法筛选hub基因并构建诊断列线图；通过CIBERSORT分析免疫浸润特征；最后利用高糖处理的人视网膜微血管内皮细胞进行RT-qPCR实验验证关键基因表达。

03. 研究结果

1.差异表达基因（DEGs）与关键模块基因的筛选
在GSE221521数据集中识别出565个DEGs（393个上调，172个下调）。DR组中“oxeitosis评分”显著升高（p < 0.001）。
WGCNA分析识别出19个共表达模块，其中7个与oxeitosis评分显著相关（|cor| > 0.5, p < 0.05），包含3321个基因。

2.DE-ORGs的功能富集与蛋白-蛋白相互作用网络
196个DE-ORGs富集于凋亡调控、炎症信号（如IL-17）、钙离子稳态等通路。
KEGG富集到凋亡、IL-17、PPAR、内分泌抵抗、胆固醇代谢等通路。构建了DE-ORGs的PPI网络。

3.Hub基因的筛选
MR分析识别出5个候选因果基因：CYP27A1、GPD2（保护因素），FBN2、PLEC、CASP2（风险因素）。SVM-RFE和Boruta算法确认CASP2和PLEC为hub基因。多变量逻辑回归确认CASP2和PLEC为独立风险因子。

4.基于Hub基因构建诊断列线图
构建包含CASP2和PLEC的DR风险预测列线图，C-index为0.811。校准曲线显示预测与观察结果一致（p = 0.0515）。决策曲线分析（DCA）显示列线图具有更好的临床净收益。

5.免疫微环境特征分析
DR组中M0巨噬细胞和单核细胞显著增加，CD4+记忆T细胞减少。
CASP2与M0巨噬细胞、中性粒细胞正相关，与CD8+ T细胞负相关。PLEC与单核细胞、M0巨噬细胞正相关，与CD4+记忆T细胞负相关。
6.Hub基因的GSEA分析与ceRNA网络构建
CASP2高表达富集于天然免疫和脂代谢通路；低表达富集于线粒体能量代谢。PLEC高表达富集于细胞死亡和ECM重塑；低表达富集于低氧适应。构建了包含CASP2/PLEC、45个miRNA和64个lncRNA的ceRNA网络。