IF11.2!!南京医科大学凭“多组学+孟德尔随机化+GWAS”揽下双一区TOP 解锁肝功能生物标志物的多效基因与治疗靶点

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肝功能相关定量生物标志物（LFQBs）是评估肝脏健康的核心指标，但既往全基因组关联研究（GWAS）多局限于单一人群开展孤立分析，对肝功能的遗传结构、跨人群共享变异及与全身疾病的关联机制缺乏系统性认知，限制了肝病相关治疗靶点的挖掘与转化应用。

多组学

GWAS

对约 45.6 万例覆盖四大洲裔的受试者开展 7 项肝功能生物标志物的跨族裔 GWAS meta 分析，识别全基因组显著关联信号并精细定位。 

转录组 (GTEx)

利用 GTEx 数据库的肝脏表达数据，通过基因连锁分析，将 GWAS 发现的因果位点映射到肝脏中表达的候选基因。

单细胞转录组

对映射的候选基因进行肝细胞富集分析，验证其在肝脏细胞中的特异性表达，提升基因功能解析的精准度。 

微生物组

未直接纳入微生物组数据，但研究中发现的肝功能相关遗传变异，为后续探究宿主 - 微生物互作提供了潜在靶点。

蛋白质组

结合 MR 分析，将候选基因编码的 PEPD 蛋白作为研究对象，验证其与 MASLD 及肝硬化的因果关联，锁定潜在治疗靶点。 

表型组 (PheWAS)

基于多效变异和多基因风险评分开展 PheWAS，解析肝功能紊乱与全身多种疾病及代谢性状的广泛关联。

孟德尔随机化

mbQTL MR

利用肝脏表达的顺式 eQTL/mbQTL 作为工具变量，验证候选基因与肝功能及相关疾病的因果关联，提升位点功能解析的可靠性。

药物靶点MR

以 PEPD 蛋白为暴露，通过 MR 分析证实其与 MASLD、肝硬化存在因果关联，为该蛋白作为肝病治疗靶点提供了遗传学证据。

我们对四大祖先人群455925名研究对象的13410236个单核苷酸多态性位点进行荟萃分析，虽存在中等统计膨胀但无人群分层。经筛选识别出5507个核心显著遗传信号（P＜5×10⁻⁹；图1a），其中210个为全新信号，133个与球蛋白相关（图1b）。遗传力与遗传相关性分析显示多数肝功能标志物呈中等遗传力，关联模式与表型吻合（图1c），跨祖先人群遗传异质性分析显示部分位点存在异质性（图1d）。

图1：7个LFQBs的跨祖先gwas meta分析

我们在SNP和基因层面探究七种LFQB遗传信号的细胞组织富集特征，经分析，直接胆红素主要富集于血液、肝脏及肠道相关细胞，其余六种LFQB富集范围更广，严格阈值下肠道、肝脏及血液组织富集占比升高。细胞层面分析显示多数LFQB在肝细胞、肠道上皮细胞中富集，β-半乳糖苷酶则富集于免疫细胞。此外，mbQTL双样本MR分析发现12个微生物分类群对三种及以上LFQB有显著因果效应。

本研究基于 PolyFun 框架完成基因座精细定位，筛选出 2012 个潜在因果 SNP（图 2a-d）。跨祖先异质性分析显示，多数因果信号人群遗传结构更稳定（图 2e）。相较单一欧洲人群，跨祖先联合定位可显著提升遗传信号解析效率与检出数量（图 2f）。

图2：多祖先LD参考面板提高精细映射分辨率和跨祖先共识

本研究筛选出 38 个肝脏稳态相关多效性 SNP，蛋白功能变异占比更高。多数变异广泛关联代谢等表型（图 3a）。重点解析 CCND2、SLC30A10 关键变异的多效效应与疾病关联（图 3b-c），并明确多效变异的核心关联表型分布特征（图 3d）。

图3：38个多效性变异的PheWAS被确定为至少3个lfqb的共享因果snp

本研究构建 mdS2G 多维关联框架，弥补传统方法缺陷，解析 2012 个精细定位信号，共鉴定 1166 个肝功能相关可信基因（图 4a）。相较 cS2G，该框架可强化肝肠细胞富集、提升弱富集细胞识别能力（图 4b-c），并揭示不同肝功指标的基因重叠特征与调控差异（图 4d）。

图4：利用mdS2G框架鉴定7个lfqb的1166个可信基因

本研究构建基因互作网络筛选肝损伤核心基因，筛选出 64 个肝脏稳态关键基因。通过药物靶点孟德尔随机化分析，探究蛋白与疾病的因果关联，得到多项显著关联关系，明确 APOE、肽酶 D 等关键分子的调控作用。混合血统数据进一步验证并补充了新的关联证据。