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• 跨祖源大样本分析
  ：纳入多族裔人群，识别 5507 个先导信号（含 210 个新信号），精细定位出 2012 个假定因果变异，显著提升了肝脏功能遗传结构的解析度。
• 多效性变异与系统关联
  ：发现 38 个跨多个 LFQBs 的多效性变异，其广泛关联肝脏、代谢及全身多系统疾病，揭示了肝功能遗传因素的系统性影响。
• 新型基因连接框架
  ：开发 mdS2G 框架，将因果位点关联至 1166 个推定基因，肝细胞富集效果优于传统方法，为靶点筛选提供高效工具。
• 临床治疗靶点验证
  ：MR 分析证实 PEPD 蛋白可降低代谢相关脂肪性肝病（MASLD）及肝硬化风险，为肝病治疗提供了潜在新靶点。

引言

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研究背景

肝功能相关定量生物标志物（LFQBs）是评估肝脏健康的关键指标，既往 GWAS 研究多单独分析单个标志物，且以欧洲人群为主，对多效性变异、跨人群遗传结构及治疗靶点的系统性解析不足，制约了慢性肝病遗传机制的全面阐明与临床转化。

研究方法

研究结果

跨祖谱GWAS荟萃分析识别出5507个LFQBs信号

我们对 4 个祖源共 455925 名参与者开展固定效应及 IVW 荟萃分析，涵盖 13410236 个 SNP，证实研究通胀由性状真实多源性引起，与种群分层无关。通过 LD 聚团识别出 5507 个先导信号，其中 210 个为新信号，含 FOSL2、PRAG1 等相关变异，部分经 FinnGen 数据库验证有效。同时分析 LFQBs 遗传特征及酒精摄入的影响，发现酒精摄入与疾病进展相关，最终明确相关遗传变异及干预靶点，为临床治疗提供依据。

交叉祖源精细映射识别出2012个LFQB的假定因果信号

采用 PolyFun 开展功能注释精细定位，在 5507 个遗传位点中鉴定出 2012 个肝功能标志物假定因果 SNP。多数高置信度因果变异未达全基因组显著阈值，且与位点中心存在较远物理距离。跨祖源因果信号的人群异质性更低、遗传效应更保守，遗传结构更具一致性。相较单一欧洲人群分析，多祖源整合可显著提升精细定位分辨率与因果变异检出效率。

PheWAS揭示了LFQB相关多效性变异的广泛生物学效应

筛选出 38 个调控多个肝功能标志物的多效性因果变异，其中蛋白功能改变型变异占比更高，生物学效应更广。PheWAS 分析显示，这类变异广泛关联代谢、发育及多系统疾病：CCND2变异兼具护肝与代谢获益；SLC30A10罕见错义突变显著升高肝胆肿瘤及多类疾病风险；APOE、SERPINA1、ALDH2 等经典肝病变异也呈现跨疾病多效性。多效变异集中影响糖脂代谢、激素调控与生长发育。此外，基于肝功能标志物的多基因风险评分，与消化、循环、代谢疾病紧密关联，胆红素相关遗传评分还兼具心血管保护作用，为肝脏遗传因素介导全身健康调控提供了多维度证据。

药物靶向磁共振识别多种疾病的潜在治疗靶点

通过 GeneMANIA 构建基因互作网络，结合 MCC 算法筛选各肝功能标志物的枢纽基因，整合得到 64 个多表型关键肝调控基因。依托血浆蛋白质组学开展药物靶向孟德尔随机化分析，验证核心蛋白的疾病因果效应：APOE 作用最突出，显著调控脂糖代谢并提升多种肿瘤风险；PEPD 高表达可降低 MASLD、肝硬化风险、改善肝酶指标，发挥肝脏保护作用。跨祖源 pQTL 验证结果重复性良好，并新增多条代谢、心血管及肝胆疾病关联通路，为肝病候选治疗靶点筛选提供了因果证据支撑。

文章总结

本研究通过跨祖源 GWAS 荟萃分析，系统绘制了肝功能生物标志物的遗传图谱，识别出多效性变异与关键调控基因，揭示了肝脏稳态紊乱的系统性疾病关联，并开发了高效的基因优先排序框架，为慢性肝病的机制研究与靶向治疗奠定了基础。

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