【Org. Lett.】南京工业大学吴晓进课题组:钯催化非活化脂肪族烯烃的化学与区域选择性1,2-炔基硼化反应

作者选用8-氨基喹啉导向的非活化脂肪族烯烃，联硼酸频那醇酯及三异丙基硅基乙炔溴作为模板底物，对反应可行性进行了系统评估。经过严谨的条件摸索，最终确立了最优反应体系：以10 mol % Pd(COD)Cl₂为催化剂，10 mol % ᵗBuxantphos为配体，20 mol % CuBr为添加剂，配合4当量的Cs₂CO₃，在DCE中于100°C下反应24小时，能以82%的收率得到具有单一区域选择性的产物4a。在优化过程中，作者发现降低钯催化剂载量或更换其他钯源均会导致收率显著下降。此外，铜盐不仅作为转金属试剂，还可能起到路易斯酸的作用辅助激活钯中间体，缺少CuBr时收率仅为26%。实验同时证明，碱的参与不可或缺，且在质子性溶剂中反应完全失效。

图2. 条件筛选

在最优条件下，作者对非活化脂肪族烯烃的兼容性进行了广泛考察，该体系展现出卓越的选择性与普适性。一系列具有空间位阻的α-烷基取代末端烯烃均能顺利反应。此外，当α位含有芳基取代时，无论芳环上的电子效应或位阻如何变化，均能高效转化并保持极高的区域选择性。此外，β-取代的末端烯烃同样表现出良好的兼容性。更令人欣喜的是，内烯烃也能有效参与转化，以良好的收率和极高的非对映选择性生成加成产物4r和4s。在考察炔基溴范围时，发现TIPS和TES取代的炔基溴能提供理想结果，这主要是因为大位阻硅基不仅能有效抑制炔溴的自偶联副反应，还能稳定氧化加成后的炔基钯中间体。

图3. 底物拓展范围

在8-氨基喹啉（AQ）辅助的定向反应中，尽管六元环金属钯中间体在动力学上更具优势，但构建具有较高环张力和过渡态能垒的刚性五元环体系却面临更大挑战，这一难度在存在显著烯烃与定向基团位阻排斥的体系中被进一步放大。为了探究该体系的立体化学控制能力，研究团队系统评估了3-丁烯酸衍生物的转化，发现β，γ-末端烯烃（5a）及多种带有α位和末端取代基的底物均能以良好产率和优异的非对映选择性（dr > 20:1）得到目标产物（6a–6g）。通过单晶X射线衍射（如化合物6c）和NOESY谱确证了加成产物为anti-相对构型。这种出色的立体控制得益于五元环中间体的高度构象刚性，使得大位阻基团被迫采取反式排布以最小化空间排斥。

图4. 底物拓展范围

为了充分彰显该钯催化三组分1,2-炔基硼化策略的合成实用性，作者不仅成功完成了克级规模的放大实验，以70%的良好收率稳稳获取了目标加成产物4a，更以此为基础，进行了一系列高效的下游衍生化探索。研究表明，产物中同时嵌有的“硼基”与“炔基”展现出了完美的正交反应性：在室温下经温和氧化（H₂O₂/NaH₂PO₄），即可将C–B键顺利转化为相应的醇7a（85%收率）；这枚硼官能团宛如一个多功能的分子“把手”，经不同试剂处理后，能轻松变身为三氟硼酸钾盐（7b）、氯代物（7c）或TBS硅醚保护产物（7d），均获得了良好的产率。此外，转化得到的醇7a在酸性条件下还能顺势发生关环反应，高效构建出具有重要医药核心骨架价值的γ-内酯（7e）；最后，仅需使用TBAF对7a进行简单的脱硅基处理，便能以95%的极高收率干净利落地释放出端炔产物（7f）。这一系列行云流水的转化不仅证实了炔基与硼基官能团互不干扰的独立性，更为未来合成各类复杂高附加值分子和药物中间体提供了新的思路。

图5. 克级反应及产物转化

为了深入揭示该反应的内在机理，作者开展了一系列严谨的对照实验。首先，在不添加联硼试剂（B₂pin₂）的条件下，反应以43%的收率得到了1,2-二炔基化副产物；而当省略炔溴试剂时，仅检测到痕量的β-硼化副产物。这些现象强有力地证明了反应经历了一个由酰胺基团定向的“先炔基化、后硼化”的串联途径。更关键的是，研究人员利用在α位含有70%氘代标记的烯烃（5a-d₂）开展了同位素标记实验，发现氘标记在最终加成物的α位得到了完美保留。这一结果证实了反应在炔基迁移插入后确实形成了构型明确的五元或六元环钯中间体，从而有效锁死了令人头疼的β-氢消除副反应，确保了极高的区域选择性。

图6. 机理实验

基于上述实验现象与文献支持，作者提出了一条清晰的催化循环路径：零价钯催化剂首先与烯烃配位，随后对炔基溴发生氧化加成并进行顺式迁移插入，生成关键的环状烷基钯中间体；紧接着，该中间体与铜-硼络合物发生转金属化，最后经还原消除步骤干脆利落地释放出目标产物，并同时再生具有催化活性的钯物种，完美实现了整个反应的高效闭环。

图7. 可能的机理

综上，作者通过钯催化体系，实现了非活化末端与内脂肪族烯烃的三组分1,2-炔基硼化反应。该反应展现出完全的化学和区域选择性，能够高效合成一系列有价值的β-硼基-γ-炔基酰胺和γ-硼基-δ-炔基酰胺衍生物。

课题组简介：

吴晓进课题组立足于“新医药”和“新材料”的产业化需求，研究医药和有机材料中间体合成新方法的设计与应用，开发高效、绿色环保的新型制备工艺。目前研究方向主要集中于（1）过渡金属催化的新型有机反应的设计、机理研究以及在药物合成中的应用，目前重点研究钯催化下的新型自由基反应和惰性双键的官能化反应，医药中间体和原料药的合成工艺开发；（2）膜催化技术在有机偶联反应中的应用研究。（3）设计合成新型的有机光电功能材料及探讨其在材料工程上的应用，重点研究具有自由基性质的有机材料。

吴晓进教授简介：