IF44.5!恭喜南京医科大学斩获《Cell》子刊!铜死亡耐药核心机制被破解,国自然新方向来了!

🔍铜死亡作为新型细胞死亡方式，通过靶向线粒体脂酰化蛋白诱导肿瘤细胞死亡，在肿瘤治疗中极具潜力。但实体瘤缺氧微环境会显著降低癌细胞对铜死亡的敏感性，具体耐药机制尚不明确。

📈缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是缺氧应答核心调控因子，广泛参与肿瘤代谢重编程与治疗耐药，其在铜死亡耐药中的调控作用与分子通路亟待深入解析。

✅为此，本研究系统揭示HIF-1α通过双重机制驱动癌细胞对铜死亡产生耐药，并证实抑制HIF-1α可显著增强铜死亡诱导剂的抗肿瘤效果，为实体瘤联合治疗提供全新靶点与策略。

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铜死亡是新兴的抗癌策略，但实体瘤缺氧微环境常导致耐药。HIF-1α是否及如何调控铜死亡尚不明确。本研究揭示HIF-1α通过PDK1/3下调DLAT并诱导MT2A螯合线粒体铜，从而驱动耐药，为联合治疗提供新靶点。

本研究采用空间/单细胞转录组、CRISPR/Cas9基因编辑、蛋白质印迹、ChIP-qPCR、微尺度热泳、分子对接、ICP-MS测铜、Seahorse代谢分析及小鼠移植瘤模型，解析HIF-1α通过PDK1/3及MT2A介导铜死亡耐药机制。

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本研究通过细胞与动物实验证实，缺氧微环境中HIF‑1α通过激活PDK1/3下调DLAT、上调MT2A螯合线粒体铜，驱动癌细胞对铜死亡耐药。铜可稳定HIF‑1α形成正反馈，抑制HIF‑1α能显著增敏铜死亡疗法，为肿瘤治疗提供新策略。