南京大学甘振继团队Trends in Endocrinology & Metabolism综述|运动、线粒体重塑与骨骼肌代谢灵活性
- 2026-05-30 15:02:53
生命科学
Life science
作为人体最大的代谢器官，骨骼肌在维持机体稳态中发挥着核心作用。其惊人的代谢可塑性植根于线粒体系统的动态重塑：运动不仅驱动线粒体通过生物合成实现“量”的扩张，更通过精密的质量控制完成“质”的升华。这种重塑赋予了肌肉卓越的燃料灵活性（Fuel Flexibility），使其能在糖脂氧化间灵活切换。值得注意的是，受训肌肉之所以能打破脂质积累与胰岛素抵抗的关联（“运动员悖论”），其核心秘诀在于高效的线粒体脂质利用能力。近日，南京大学甘振继教授团队在 Cell Press 细胞出版社旗下期刊Trends in Endocrinology & Metabolism发表了题为“Regulation of Skeletal Muscle Mitochondrial Fuel Utilization in Exercise”的综述论文，系统解析了运动信号网络如何重塑骨骼肌线粒体系统，并深入探讨了线粒体质量控制与燃料利用灵活性间的内在联系，为代谢性疾病的防治提供了全新视角。南京大学杨立坤博士、付婷婷助理教授、于昊博士生为共同第一作者。
有兴趣在Trends in Endocrinology & Metabolism发表您的综述文章？请扫描提交论文提案 (presubmission inquiry)。
1. 特化的骨骼肌线粒体系统
骨骼肌线粒体并非孤立存在，而是形成了一个高度动态、空间互联的精密线粒体网格系统（Mitochondrial Reticulum）。这种独特的网络连接极大地优化了能量在肌纤维内的跨空间分配，使ATP能够高效输送至整根肌纤维。根据空间分布与代谢功能的差异，线粒体主要分为两大传统亚群：肌膜下(SS)线粒体和肌原纤维间(IMF)线粒体[1]。此外，三维电镜技术进一步识别出血管旁线粒体、I带线粒体等多种特化亚型，它们共同构建了一个特化的骨骼肌线粒体网络。运动能显著刺激线粒体生物合成并促进动态重构，通过形成更长、更复杂的互联网络来提升能量产生效率与系统韧性。相反，线粒体功能障碍则是代谢性疾病与衰老的关键病理特征。
2.运动信号通路协同驱动线粒体生物合成与质量控制
运动诱导的信号通路通过精密的调控网络驱动骨骼肌线粒体的适应性重塑（图1）。其中，PGC-1α 作为线粒体生成的主调控因子（Master Regulator），通过与核受体（NRs）等协作，全面促进线粒体生物发生、脂肪酸氧化及氧化磷酸化[2]。作为细胞的“能量传感器”，AMPK 在运动时被激活，通过多维路径协调线粒体稳态。启动生物合成：AMPK除了直接磷酸化PGC-1α进而促进其活性，新兴证据表明，FNIP1是骨骼肌中AMPK信号的关键效应器。AMPK通过磷酸化FNIP1的Ser220位点，解除其对PGC-1α通路的抑制，从而开启线粒体生物合成程序[3,4]。此外，FNIP1 参与的核受体–miR-499 反馈环路进一步强化了其对PGC-1α和线粒体发生的调节[5]。协调质量控制：AMPK通过磷酸化 ULK1 和 MFF 调控线粒体自噬与分裂。FNIP1在维持线粒体质量中展现了“生成”与“质检”的双重职能。最近的发现揭示，线粒体电子传递链（ETC）复合物重塑和线粒体生物发生都由AMPK磷酸化FNIP1协同调节[4,6]。并且在还原应激条件下，由E3连接酶CUL2-FEM1B介导的FNIP1选择性降解，通过感知活性氧（ROS）水平变化来保护 ETC 的完整性。此外，FNIP1还在线粒体输入门控处发挥作用，它与线粒体外膜转位酶亚基22（TOM22）相互作用，以响应还原应激调节蛋白质输入[7,8]。肌肉特异性缺失FNIP1的小鼠表现出线粒体含量显著增加及极高的运动耐力水平[4]。这些发现将FNIP1定义为骨骼肌新的线粒体“看门人”（Gatekeeper），它通过整合能量应激信号，实现了对线粒体生物发生、ETC重塑及质量控制的协同调控。
▲图1. 展示运动信号如何整合并驱动线粒体生物合成与质量控制
3.AMPK-FNIP1-PGC-1α信号轴联系运动刺激与骨骼肌燃料利用
AMPK-FNIP1-PGC-1α信号轴是将运动刺激与线粒体重塑及燃料利用联系起来的关键机制。运动驱动的 AMPK 激活通过 FNIP1–PGC-1α轴，不仅启动线粒体生物合成，更全面提升了线粒体的质量和氧化效率。这种增强的线粒体功能不仅促进了肌内糖和脂质的就地利用，还与肝脏、脂肪组织（循环燃料来源）形成了高效的全身能量调配网络，为骨骼肌在持续运动中的能量稳态提供了坚实保障（图2）。
骨骼肌运动的主要能量来源包括磷酸肌酸（PCr）、肌肉糖原、血糖及脂肪酸。低至中等强度运动主要依赖脂肪氧化（在大约 65% VO2 max时达到峰值）；高强度运动则转向碳水化合物氧化，特别是肌肉糖原。乳酸不再被视为代谢废物，而是作为重要的信使和线粒体燃料，通过乳酸穿梭机制直接进入线粒体氧化产能[9]。
▲图2. 描绘AMPK-FNIP1-PGC-1α信号链如何联系运动刺激与骨骼肌燃料利用
运动通过AMPK和钙信号驱动GLUT4上膜（该过程不依赖胰岛素）以摄取葡萄糖。随后，丙酮酸进入线粒体，由PDH复合体（受PDK负向调控）催化转化为乙酰辅酶A，把守着糖酵解进入三羧酸循环的大门。运动激活的AMPK通过磷酸化ACC，解除对CPT1的抑制，敞开脂肪酸进入线粒体的大门。通过一系列精密的线粒体调控网络（图3），骨骼肌能够根据运动强度与时长，在碳水化合物与脂质之间灵活切换，为运动适应与耐力表现奠定了代谢基础。
▲图3. 骨骼肌糖脂代谢通路调控网络，重点标注关键限速酶及其调控因子
4.线粒体燃料灵活性与“运动员悖论”
长期以来，骨骼肌内的脂质堆积被认为是胰岛素抵抗和肥胖的标志。然而，耐力运动员的肌肉内同样含有大量脂质，却表现出极高的胰岛素敏感性，这便是著名的“运动员悖论”[10]。本综述指出，脂质储存本身并不致病，决定代谢健康的核心在于线粒体的燃料灵活性以及有效氧化这些脂质底物的能力。在训练有素的肌肉中，脂滴（LDs）策略性地“锚定”在线粒体旁，实现了脂质的快速动员与氧化，从而从源头上避免了有害脂质中间体的累积；而在久坐或代谢疾病人群中，这一高效机制近乎停滞。这种高效的燃料周转能力，正是线粒体质量控制和代谢重塑的体现。当线粒体质量控制存在缺陷时（例如缺失自噬受体 FUNDC1 或蛋白酶 LONP1），肌肉的脂质氧化能力显著衰退，陷入“燃料切换僵化”。这导致肌肉在运动时过度依赖碳水化合物，引发严重的乳酸堆积和耐力受损。相反，在缺失FNIP1 的肌肉中，电子显微镜揭示了线粒体密度与脂滴含量的双重增加[4]。这种配置完美复刻了耐力运动员的代谢特征，表明增强的线粒体网络能够将脂质库转化为运动期间源源不断的高效能量。
5.总结与展望
本综述揭示了由 AMPK-FNIP1-PGC-1α 轴主导的线粒体质控机制，是调节骨骼肌燃料灵活性与运动耐力的关键。研究证实，线粒体高效氧化脂质的效率而非肌内脂质的绝对含量，才是维持代谢健康的基石，这为破解“运动员悖论”提供了机制支撑。面向未来，领域内涌现出系列前沿科学问题亟待突破：首先，线粒体如何与收缩结构、膜系统或脂滴形成特化的空间接触位点，以满足局部瞬时的精准供能？其次，性别差异及性激素如何差异化塑造肌肉的代谢重塑与燃料偏好？第三，线粒体代谢产物如何作为活性信号分子，跨器官调控全身代谢稳态？未来，借助超分辨成像、多组学分析、代谢物生物传感器及 AI 平台，深度解码骨骼肌线粒体运动重塑，必将为优化人类运动表现及靶向治疗代谢综合征开辟全新赛道。
本文参考文献（上线划动查看）
1.Smith, J.A.B. et al. (2023) Exercise metabolism and adaptation in skeletal muscle. Nature Reviews Molecular Cell Biology 24, 607-632
2.Gan, Z. et al. (2018) Skeletal muscle mitochondrial remodeling in exercise and diseases. Cell research 28, 969-980
3.Malik, N. et al. (2023) Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1. Science (New York, N.Y.) 380, eabj5559
4.Xiao, L. et al. (2023) AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Science advances 10, eadj2752
5.Liu, J. et al. (2016) Coupling of mitochondrial function and skeletal muscle fiber type by a miR-499/Fnip1/AMPK circuit. EMBO Molecular Medicine 8, 1212-1228-1228
6.Xiao L. et al. (2021) AMPK-dependent and -independent coordination of mitochondrial function and muscle fiber type by FNIP1. PLoS genetics 17, e1009488
7.Manford, A.G. et al. (2021) Structural basis and regulation of the reductive stress response. Cell 184, 5375-5390.e5316
8.McMinimy, R. et al. (2024) Reactive oxygen species control protein degradation at the mitochondrial import gate. Molecular Cell 84, 4612-4628.e4613
9.Axsom, J. et al. (2024) Quantification of nutrient fluxes during acute exercise in mice. Cell metabolism 36, 2560-2579.e2565
10.Goodpaster, B.H. et al. (2023) Intermuscular adipose tissue in metabolic disease. Nature Reviews Endocrinology 19, 285-298
论文作者介绍
甘振继
教授
甘振继，南京大学医学院模式动物研究所教授，南京大学至诚特聘教授，医药生物技术全国重点实验室副主任。长期致力于骨骼肌线粒体代谢调控机制研究。阐明了线粒体功能在骨骼肌纤维转换与适应性重构中的决定性作用；揭示了线粒体质量控制在介导“肌-脂-骨”跨器官对话中的关键机制；并系统解析了骨骼肌在运动或废用状态下，依赖线粒体感应的分子调控网络。近年以通讯作者在Nat Cell Biol、Sci Transl Med、J Clin Invest、J Exp Med、Nat Commun、Sci Adv、PNAS等期刊发表多篇研究论文。受邀在Cell Res、Trends Endocrinol Metab等期刊发表综述论文。担任J Biol Chem期刊Editorial Board Member。获代谢生物学会“青年科学家奖”、国家杰出青年基金支持。
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊
Trends in Endocrinology & Metabolism，
点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Regulation of skeletal muscle mitochondrial fuel utilization during exercise
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276026000147
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.tem.2026.01.014
▲长按识别二维码阅读论文
推荐阅读
浙江大学王福俤Trends in Endocrinology & Metabolism封面观点丨靶向铁死亡终结代谢性肝病
▲长按识别二维码关注细胞科学
