【南京欧凯生物三碘甲状腺原氨酸(T3)抗体专利无效案例】——证据认定与采纳

本案是南京欧凯生物三碘甲状腺原氨酸(T3)抗体的专利无效案，申请号：202410155456.9，公告号：CN118063608B，专利名称：针对三碘甲状腺原氨酸的单克隆抗体、基于其的检测试剂及其应用，无效决定宣告维持专利有效。本案的争议焦点围绕证据认定与采纳，专利法第26条3、4款及专利法第22条3款创造性的认定展开。

一、审查基础

专利授权公告文本，本专利授权公告时的权利要求1如下:

针对三碘甲状腺原氨酸的单克隆抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：

重链可变区，其具有氨基酸序列分别如SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74和SEQ ID NO:75所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；

和轻链可变区，其具有氨基酸序列分别如SEQ ID NO: 78、DAS和SEQ ID NO: 79所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

二、判定关键--证据认定与采纳

涉及证据：

证据3: Tie Q. Wei 等人,"Sandwich Asay for Tacrolimus Using 2 Antitacrolimus Anibodies" 及其部分中文译文，Clinical Chemistry，第60卷第4期，第621-630页，公开时间为2014年；

反证1:(2025)苏宁南京证字第22927号公证书；

反证2:T3mAb9来源截图。

1.关于证据3

请求人认为:证据3为购买获得，但目前无法提供原件，可以当庭演示。对此，合议组认为:证据3为英文期刊文献，请求人未在口头审理辩论终结前提供证据3的原件。口头审理当庭演示时，请求人在专利权人认可的sci-hub网站搜索栏输入证据3相关信息，未获得证据3，在浏览器地址栏直接输入网址可查询获得证据3。通过收录期刊的已知网站的搜索栏输入相关信息以进一步获取相关文件是通常的检索获取在线期刊文献的方式，但在当庭演示过程中，请求人并未搜索获得证据3供专利权人核实。虽然其通过在浏览器地址栏直接输入网址的方式显示了相关文献，但无法确认该网址所代表的平台及其运营管理机制和网络数据的修改及公开机制，因而，无法据此确认证据3的真实性。合议组对证据3及其相关无效理由，不再予以审查。

2.关于反证1、2

请求人认为:(1)专利权人未在答辨期限内结合反证2说明理由，反证2不应被考虑，意见陈述表格没有体现反证1和2的关系，无法恨据名称确定反证1和2的关系，且反证2是内部网站证据，不认可反证2的真实性、关联性，反证1本身也无法证明其与本专利的关联性;(2)本专利说明书仅在背景技术部分泛泛提及高特异性，没有记载特异性验证实验，本领域技术人员根据本专利无法确信抗体的特异性，反证1、2待证明的技术效果和实验方法在本专利没有记载，不符合《专利审查指南》关于补充实验数据的要求，而且实验采用的是T3-BSA和T4-BSA，BSA可能影响半抗原的结构，因而不能证明抗体与T3/T4的结合效果。

对此，合议组认为:

证据的真实性需要结合证据的形成过程等因素来综合判定，不能单纯基于提供主体而直接否定其真实性。针对一方当事人所掌握的内部证据的真实性进行审查时，可以通过考察该证据自身的形成过程的合理性以及交叉印证该证据与其他在案证据所记载的信息是否存在矛盾或不一致等因素来进行综合判断。

如果补交实验数据所要证明的技术效果已经文字记载在专利说明书中，且结合说明书的整体记载能够确定申请人已经密切关注到所述效果并已经证明了部分技术方案能够达到所述效果，补交实验数据仅是采用常规试验方法排除要求保护的具体技术方案不具备所述技术效果的怀疑，则补交实验数据所要证明的技术效果能够从专利申请公开的内容中得到。

2.1关于反证1、2是否应当予以采纳。

2.1.1关于反证2的真实性。

证据的真实性，也称证据的客观性，通常包括形式上的真实性和内容上的真实性，形式上的真实性是指证据的载体或证据本身必须真实，没有被变造，篡改等;内容上的真实性是指证据记载的内容必须真实，能够客观反映案件的真实情况，而非虚假的。

本案中，专利权人采用时间戳形式对反证2进行了公证，请求人对此公证形式并未提出异议，仅提出反证2是内部证据存在修改的可能因此不认可真实性，然而，证据的真实性不能单纯基于提供主体来判定，需要结合证据的形成过程等因素来综合判定。反证2所涉及的CDR序列与权利要求1所限定的CDR序列相同的抗体是专利权人自行研发和生产的，采用内部管理系统对该产品进行编号和管理是常见的公司内部的产品管理方式，通过内部管理系统的信息来明确实验所采用的原料的具体组成或结构符合通常的实验逻辑，也具有一定的合理性，因此，反证2属于专利权人所掌握和使用的内部网站这一事实并不当然地否定其真实性，请求人并未指出反证2所记载的信息与反证1存在矛盾或不一致等可能影响其真实性的具体理由，也未提交证据证明反证2记教的内容与其他反证或证据存在矛盾或不一致，且反证2以时间戳形式进行了公证，因此，在没有其他相反证据的前提下，合议组对反证2的真实性予以认可

2.1.2关于反证2是否属于未说明理由不应当被考虑的证据。

专利权人的意见陈述中明确指出了反证1用以证明本专利的权利要求1保护的抗体的交叉反应性，结合意见陈述的整体记载(包括表格中对反证2的说明)和反证1、2的实际内容之后可以初步确定，反证1和2应当涉及具有相同名称、货号和批号的T3mAb抗体(具体理由见后续2.2.1.3)。在口审当庭，专利权人也确认了这一点并结合反证2的内容进行了具体说明。反证1涉及该抗体的亲和力实验，反证2涉及该抗体的序列结构，且该抗体的CDR序列与本专利权利要求1限定的CDR序列相同，可见，综合上述信息能够清楚地知晓反证1、2之间的关系及其待证事实与本专利的关系。虽然书面意见对反证2的记载存在不完整充分的瑕疵，但结合意见陈述表格中的信息，反证1、2的内容能够合理推知其拟证明的内容，反证2的内容对于查清案件事实具有重要意义，而且，无效程序中，相对于请求人可以多次主动提出无效请求来说，专利权人属于被动应对一方，从公平角度来说，将对于查清案件事实比较重要的反证2纳入考虑也更为合理。基于此，合议组认可反证1、2与本专利的关联性。

2.1.3关于反证2能否证明反证1所采用的抗体结构。

首先，专利权人于2025年05月21日提交的意见陈述书表格部分“4附件清单”部分记载了“反证2:反证2-1T3mAb9来源戴图反证2-2光盘”。意见陈述书正文第3页记载了“专利权人补充了涉案专利的权利要求1请求保护的T3mAb9抗体的交叉反应(参见反证1)”。

其次，反证1第6页记载了“使用自己工位上的台式计算机(品牌及型号:DellVosuro)登录申请人的内部网站，在库存管理中，查看名为T3mAb、BSAmAb1的实验物品”;结合公证视频可知第111-119页记款了所使用试剂的标签显示“T3mAb”、“5202097-1”、“R513c8”，以及，在显示“欧凯生物”字样的网站中，在“库存管理”页面的“产品名称/货号/浓度/.....”位置搜索“R513e8”，显示货号为“R513e8”且名称为“T3mAb”的多个搜索结果，其中货号为“R513c8”且批号为"5202097-1”的产品名称为“三碘甲状腺原氨酸单克隆抗体(T3mAb)”;第188-189页记载了单号为250422101137102的出库单，其中，出库产品包括产品名称为“T3mAb”、货号为“R513c8”、批号为“5202097-1”的产品，备注显示“公证-实验”

最后，反证2第3页记载了显示“欧凯生物”字样的网站;第6页记载了在该网站的“产品项目”页面输入"5202097-1”，显示产品名称为"T3mAb”、货号为“R513c8”、批号为"5202097-1”、生产子单号为“K43951”的搜索结果;第7-9页记载了订单号为“K43951”、关联RD项目为“RD41”、质粒对为'RD411M7B4-K1、G1”的信息页面;第10-50页记载了显示“阿里邮箱企业版”字样的网站，登录后，获取显示收取时间为“2023年08月18日”、名称为QY08171吕照清.2p的邮件附件，附件中包括名称为'S220035652-RD41-1A-1M7B4-H-PEGFP-N-5-D05.seq" 、"S220035654-RD41-1A-1M7B4-K-PEGFP-N-5-D11.s-q”的文件及其他文件，打开前述两个seq格式的文件，在显示有“DNA翻译工具-SMS2南京德泰生物镜像”字样的网站将文件中所示核苷酸序列的一部分翻译为氨基酸序列，在DNAMAN等软件中对氨基酸序列的CDR序列进行标注，其CDR序列与权利要求1所限定的CDR序列相同。因此，结合反证2和反证1可以确定，反证1进行的抗体亲和力实验中，抗体的CDR序列与本专利权利要求1限定的CDR序列相同。

2.2关于反证1、2证明的技术效果能否从原申请文件中得出。

首先，本专利说明书第76-77段记载了“有益效果本发明的针对三碘甲状腺原氨酸的单克隆抗体可以高亲和力、高特异性与三碘甲状腺原氨酸结合”,而本专利说明书实施例1-4和表1记载了使用偶联蛋白T3-BSA免疫后，通过单细胞芯片筛选平台，获得10株针对T3的单克隆抗体，其中包括T3mAb9，其轻链可变区序列如SEQIDNO:76所示，重链可变区如SEQIDNO:80所示，对单克隆抗体进行表达和纯化，使用T3-BsA包被进行ELISA显色，拟合EC50并推导KD，其中T3 mAb9的EC50 (ng/ml)为22.75，KD为1.52x10-1M，以及对于1sG抗体而言，本领域通常认为，当与抗原结合的KD值达到10~PM时即被认为具有高亲和性.....本发明的单克隆抗体具有极强的抗原结合活性和亲和力;并在实施例5-6记载了针对临床血清样本中的T3，T3mAb1+T3mAb2的试纸条1和T3mAb3+T3mAb4的试纸条2所检测的T3浓度数据，与传统罗氏试剂所检测的T3浓度数据(作为标准)相比较，临床相关性分别为R2>0.95和R2>0.97。由此可见，本专利说明书明确记载了抗体的有益效果包括高亲和力和高特异性,并通过表1记较的抗体与T3-BSA的KD值证明了T3mAb1-T3mAb10的亲和力，以及试纸条1和2与罗氏试剂的比较示例性地证明了抗体用于检测血清时具有很高的符合率，由于罗氏试剂检测的是T3而非T4，因而本领域技术人员基于高符合率能够推知抗体的高特异性，即示例性地证明了高特异性。由此可见，本专利说明书记载了抗体具有高亲和力和高特异性的技术效果，以及全部抗体的T3-BSA亲和力实验数据和部分抗体的特异性实验数据。

其次，反证1证明了与本专利T3mAb9抗体具有相同CDR的反证1中的T3mAb和T4-BSA的吸光度与阴性对照PBS相似，从而证明了反证1的T3mAb不结合T4，也不结合BSA。而本领域技术人员知晓，轻重链可变区的6个CDR通常对抗体的抗原结合活性起决定性作用，本领域技术人员由此通过合乎逻辑的分析和推理能够获知与反证1的T3mAb具有相同CDR的抗体,例如本专利的T3mAb9应当也不结合T4和BSA,具有高特异性。

尽管请求人主张，本专利说明书使用的T3-BSA和反证1使用的T4-BSA与T3、T4结构不同，与T3-BSA/T4-BSA的结合活性不足以证明与T3/T4的结合活性，但是，本领域公知，半抗原一载体蛋白是用于免疫以获得或结合并检测针对所述半抗原的抗体的本领域常规的免疫原，通常情况下，载体蛋白的存在与否一般不会影响半抗原自身的结构以及抗体与半抗原的结合。因此，结合反证1记教的上述实验数据和本专利说明书记载的T3mAb9与T3-BSA的高亲和力的实验数据可知，由于本专利的T3mAb9不结合T4-BSA,因而T3mAb9既不结合T4,也不结合BSA，进而可知T3mAb9与T3-BSA具有高亲和力可以归因为其与T3具有高亲和力，且T3mAb9能够区分T3和T4，具有高特异性。可见，反证1排除了本专利T3mAb9结合T4和BSA的可能性，进一步明确和佐证了本专利的T3mAb9具有说明书有益效果部分记载的“本发明的针对三碘甲状腺原氨酸的单克隆抗体可以高亲和力、高特异性与三碘甲状腺原氨酸结合”的技术效果。因此，反证1所记载的补交实验数据所证明的技术效果是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。

三、启示

1.补交实验数据验证说明书已记载的技术效果。

2.形式瑕疵不影响实质查清事实，基于公平原则纳入考虑。