近日，南京大学/史壮志团队在《应用化学国际版》（Angew. Chem. Int. Ed.）发表题为“Highly Stereoselective Addition of β-Borylenamides to Aldehydes Enabled by Late‑Stage Ligand Modification”的研究，利用自主发展的立体收敛 C-H 硼化制备 Z 式 β- 硼基烯酰胺，结合铑催化，首次实现该类底物对醛的高立体选择性加成，专一得到 Z 式羟基烯酰胺；提出配体后期修饰策略，以商用亚磷酰胺为骨架，经镍催化直接芳基化快速构建联芳基亚磷酰胺（BPA）配体，模块化强、合成简便，突破传统配体合成瓶颈。
同时含有羟基手性中心与固定烯烃构型的烯丙醇，其立体选择性合成一直是有机合成领域的难题。传统方法主要生成热力学稳定的E 式产物，高对映选择性合成Z 式烯丙醇的技术十分匮乏。本文开发了铑催化体系，实现 β- 硼基烯酰胺对醛的不对称加成，高效构建Z 式羟基烯酰胺，立体控制效果优异。研究先通过导向型亲电 C-H 硼化，从混合烯烃原料立体收敛式制备 β- 硼基烯酰胺。本工作核心创新为配体后期修饰策略：以亚磷酰胺为骨架，经镍催化直接芳基化快速衍生配体，无需从头合成配体，大幅提升优势手性配体的筛选与优化效率。所得烯丙醇产物可进一步还原，以优异的对映、非对映选择性转化为γ- 氨基醇。结合密度泛函理论（DFT）计算，阐明了修饰后配体对反应对映选择性的调控机制。
烯丙醇兼具独特稳定性与反应活性，是有机合成中用途广泛的合成砌块。该类分子存在两个立体化学单元：羟基相连的手性中心、碳碳双键的几何构型，因此单一组分可存在四种立体异构体，其立体选择性合成长期是有机合成的核心研究方向。其中，构建带有手性碳 - 氧键的高对映选择性Z 式烯丙醇，挑战尤为突出。过往代表性工作：Krische 课题组利用乙炔、氢气与醛 /α- 酮酯，结合铑催化合成手性 Z 式二烯基醇；Walsh 课题组以 1 - 氯 - 1 - 炔为原料，经硼氢化、有机锌金属转移，再在手性配体催化下与醛不对称加成，得到高立体选择性 Z 式烯丙醇。过渡金属催化烯基硼物种对醛的加成，是制备烯丙醇直接且高效的路线。目前已有多种不对称催化体系被报道，但受限于 Z 式烯基前体合成难度大、种类少，现有方法大多只能得到E 式产物。
本课题组此前建立了无金属导向亲电 C-H 硼化方法，可将烯酰胺转化为构型确定的Z 式 β- 硼基烯酰胺；该反应具备立体收敛特性，可兼容混合构型烯烃原料，实用性强。基于此，本研究设想将这类 β- 硼基烯酰胺作为前体，实现羟基烯酰胺的立体选择性合成。
本文报道铑催化 β- 硼基烯酰胺对醛的立体选择性加成反应，精准控制烯烃构型得到 Z 式羟基烯酰胺。研究筛选出一类全新的 ** 联芳基亚磷酰胺（BPA）** 配体，该类配体通过亚磷酰胺骨架的镍催化直接芳基化制备，模块化强、衍生便捷，为不对称催化的配体筛选提供新方案。产物还可高效还原为高立体纯度的 γ- 氨基醇。
3.1 反应条件优化
以 β- 硼基烯酰胺与 2 - 环己基乙醛为模板底物，以二 (环辛烯) 氯化二铑为催化剂、碳酸钾为碱开展配体筛选。
β- 硼基烯酰胺底物；醛类底物
3.3 产物绝对构型确定与衍生转化
- 单晶 X 射线衍射：以噻吩取代底物与苯甲醛的加成产物培养单晶，明确产物为S 构型手性中心 + Z 式烯烃，其余产物构型以此类推；
- 还原制备 γ- 氨基醇：羟基烯酰胺在 Pd/C、常压氢气、室温甲醇条件下氢化还原，高效转化为 γ- 氨基醇，反应前后对映选择性、非对映选择性基本保持不变；多个代表性产物经单晶衍射确认构型，证明该路线可高效合成高立体纯度 γ- 氨基醇（天然产物、药物分子核心砌块）。
- 配合物表征：合成铑 - 配体单晶配合物，通过空间范德华表面轮廓图对比发现：配体 L10 的联芳基结构增大了金属中心周边位阻，通过空间排斥作用稳定优势过渡态，实现立体选择性调控；
- 非线性效应：实验呈现负非线性效应，符合 ML₂模型，证明体系中存在1:2 铑 - 配体活性配合物；
- 竞争反应：吸电子取代芳醛反应活性更高，符合经典亲核加成机理；
- 动力学同位素效应（KIE=0.81）：证明烯基铑中间体对醛的加成步骤伴随 C 原子杂化改变，该过程不可逆。
DFT 理论计算
- 碱的作用：无碱时，硼基与铑的金属转移步骤能垒高达 37.9 kcal/mol，反应难以进行；KOtBu 与 β- 硼基烯酰胺形成 “酸根型配合物” 后，金属转移能垒降至 23.7 kcal/mol，是反应顺利进行的必要条件；
- 对映选择性决定步骤：醛插入 Rh-C 键为手性决定步骤。生成 S 构型产物的过渡态能量比 R 构型低 1.4 kcal/mol，位阻排斥差异是立体选择性的根源；
- 催化循环：经金属转移、醛插入、水参与的质子解、配体交换，再生活性铑催化剂，完成循环。
本研究结合铑催化、立体收敛 C-H 硼化、新型联芳基亚磷酰胺配体，建立了高效合成高立体纯度 Z 式羟基烯酰胺的方法。核心亮点为配体后期修饰策略：基于成熟骨架直接衍生配体，无需全合成，大幅提升不对称催化中配体开发效率。该方法底物范围广、官能团耐受性强，产物可便捷转化为高立体纯度 γ- 氨基醇，在药物化学、天然产物全合成领域具备应用价值。同时，这套模块化配体设计思路，也可为各类需要精准立体控制的不对称催化反应提供参考。
文章信息:
Highly Stereoselective Addition of β-Borylenamides to Aldehydes Enabled by Late‑Stage Ligand Modification
期刊及DOI：
Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e4808522
doi.org/10.1002/anie.4808522
