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还得是UKB!南京鼓楼医院:基于UK Biobank数据:TyG指数+TG/HDL-C比值+前瞻性队列+RCS分析+BMI亚组分析+敏感性分析,拿下一区IF 10.6!

2026-06-29 17:57:36

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研究摘要

本研究基于UK Biobank前瞻性队列（共纳入501,954人，最终分析TyG指数422,397人、TG/HDL-C比值422,691人），首次系统评估甘油三酯-葡萄糖指数（TyG指数）和甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C比值）与胸腺瘤相关重症肌无力（MG）发生风险的关联。主要分析方法包括多变量Cox比例风险回归、限制性立方样条（RCS）、BMI分层亚组分析及多项敏感性分析。结果显示：TyG指数Q4组相较于Q1组的HR为1.66（95%CI: 1.20-2.31, P=0.003），连续TyG指数的HR为1.42（95%CI: 1.17-1.73, P=0.0005）；TG/HDL-C比值Q4组HR为1.54（95%CI: 1.11-2.15, P=0.01），连续比值的HR为1.06（95%CI: 1.02-1.10, P=0.002）。RCS分析提示在TyG指数约为8.7、TG/HDL-C比值约为2.8附近出现风险加速上升的拐点。BMI亚组分析显示，TyG指数在正常体重（HR=1.57）和肥胖（HR=1.35）人群中与胸腺瘤相关MG风险显著相关，但在超重组无显著关联。敏感性分析（以单纯MG为结局）进一步确认了TyG指数的稳健关联。研究结论认为，高TyG指数和TG/HDL-C比值是胸腺瘤相关MG的独立风险标志物，且存在非线性关系和BMI相关异质性。

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一、研究设计

1、数据来源与样本

数据来自UK Biobank，一个包含501,954名参与者的大规模人群前瞻性队列。经过排除不符合基线纳入标准及关键变量缺失者后：

用于TyG指数分析的最终样本为422,397人，其中包括313例胸腺瘤相关MG病例和422,084例对照；
用于TG/HDL-C比值分析的最终样本为422,691人，其中包括314例胸腺瘤相关MG病例和422,377例对照。

排除原因包括：基线数据不完整或记录不可信、暴露变量（TyG指数或TG/HDL-C比值）缺失、结局变量（ICD编码C37、D15.0、G70.0）缺失、以及协变量（年龄、BMI、性别、吸烟、饮酒、种族、TDI、教育）缺失。

2、暴露因素

暴露变量来源于基线血液生化检测：

甘油三酯（Field ID: p30870，单位mmol/L）
葡萄糖（Field ID: p30740，单位mmol/L）
HDL胆固醇（Field ID: p30760，单位mmol/L）

所有原始单位均转换为mg/dL后进行计算（葡萄糖：1 mmol/L = 18 mg/dL；甘油三酯：1 mmol/L = 88.57 mg/dL；HDL-C：1 mmol/L = 38.67 mg/dL）。

3、结局指标

主要结局为胸腺瘤相关MG，定义为在链接的医院住院记录中同时出现：

胸腺瘤（ICD-10: C37 或 D15.0）
重症肌无力（ICD-10: G70.0）

次要结局为单纯MG（仅ICD-10 G70.0），用于敏感性分析。排除基线前已存在胸腺瘤和/或MG的参与者，仅分析首次发生的事件。

随访从入组开始至首次发生结局、失访、死亡或研究终止日期（2022年10月31日）。在单纯MG分析集中，共累积5,615,935人-年，平均随访约13.3年，发病率为4.72/10万人-年。

4、协变量

采用有向无环图（DAG）指导协变量选择，主要包括：

人口学因素：年龄、性别、种族、Townsend deprivation index（TDI）
生活方式：吸烟状态、饮酒频率
生理指标：BMI（分为underweight、normal、overweight、obese）
教育水平：分为unknown、college/university degree、other

在敏感性分析中额外调整：基线糖尿病（ICD-10 E10-E14）、心血管疾病（I20-I25, I60-I69）、他汀类、贝特类及糖皮质激素使用。

5、统计方法

描述性统计：连续变量视分布采用均数±SD或中位数（IQR），分类变量用频数（%），组间比较采用t检验、ANOVA、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验或χ²检验。
主要分析：多变量Cox比例风险回归模型，逐步调整协变量（Model 1、Model 2、Model 3），估计HR及95%CI。
非线性关系：限制性立方样条（RCS），设置4个节点（第5、35、65、95百分位数）。
亚组分析：按BMI分类（正常、超重、肥胖）分层进行Cox回归。
敏感性分析：以单纯MG为结局重复分析；在Model 3基础上额外调整心血管疾病、糖尿病及降脂/降糖药物。

二、结果解读

1. 按TyG指数四分位数分组的基线特征

随着TyG指数四分位数的升高，年龄、BMI、男性比例、当前吸烟者比例和当前饮酒者比例均呈现显著上升趋势（所有P<0.001）。
在BMI分布方面，Q4组肥胖比例最高，达到39.53%，而Q1组仅10.60%；相反，正常体重比例在Q1组为53.53%，在Q4组降至14.32%。
性别分布变化明显，女性比例从Q1的66.92%逐步下降至Q4的39.82%。
在胸腺瘤相关MG（C37_D150_G700_status）的阳性率上，Q1组为0.07%，Q2组0.09%，Q3组0.10%，Q4组0.14%，组间差异有统计学意义（P<0.001）。
种族分布相对稳定，各组白人所占比例均超过93%。
教育水平中“unknown”类别在Q1组最低（13.05%），在Q4组最高（21.91%）。
TDI中位数在Q4组最高（-2.02），提示该组相对社会经济 deprivation 程度略高。

总体而言，TyG指数升高的人群具有更不利的代谢特征和更高的胸腺瘤相关MG患病率。

2. TyG指数与TG/HDL-C比值四分位数的累积 incidence 曲线

图2A按TyG指数四分位数（Q1至Q4）分层的胸腺瘤相关MG累积 incidence 曲线。结果显示，在整个随访期间，Q4组的累积 incidence 始终高于其他三组，组间差异具有高度统计学意义（P<0.0001）。
图2B按TG/HDL-C比值四分位数分层的累积 incidence 曲线，同样观察到Q4组显著高于Q1-Q3组（P=3e-04）。
无论是TyG指数还是TG/HDL-C比值，处于最高四分位数的个体在随访期间发生胸腺瘤相关MG的风险持续升高，暴露与结局之间存在时间依赖性的正相关关系。

3. TyG指数与TG/HDL-C比值与胸腺瘤相关MG风险的Cox回归结果

对于TyG指数，在连续变量分析中，Model 1（调整年龄和性别）的HR为1.42（95%CI: 1.16-1.72, P=0.0005）；Model 2（进一步调整吸烟和饮酒）的HR为1.42（95%CI: 1.16-1.72, P=0.0005）；Model 3（再调整种族、TDI和教育）的HR为1.42（95%CI: 1.17-1.73, P=0.0005）。
在四分位数分析中，以Q1为参照，Q4在Model 1中的HR为1.66（95%CI: 1.20-2.31, P=0.003），Model 2和Model 3中HR均为1.66（95%CI: 1.20-2.31, P=0.003和0.002）。Q2和Q3与Q1相比均未达到统计学显著。
对于TG/HDL-C比值，在连续变量分析中，Model 1的HR为1.06（95%CI: 1.02-1.09, P=0.002）；Model 2为1.06（95%CI: 1.02-1.10, P=0.003）；Model 3为1.06（95%CI: 1.02-1.10, P=0.002）。
在四分位数分析中，Q4在Model 1中的HR为1.54（95%CI: 1.11-2.13, P=0.01）；Model 2为1.54（95%CI: 1.11-2.13, P=0.01）；Model 3为1.54（95%CI: 1.11-2.15, P=0.01）。Q2和Q3同样无显著关联。

总体而言，无论是否调整多个混杂因素，高TyG指数和高TG/HDL-C比值均与胸腺瘤相关MG风险呈独立正相关，且TyG指数的效应强度更大、更稳定。

4. TyG指数与TG/HDL-C比值与胸腺瘤相关MG风险的RCS曲线

图3A显示TyG指数与胸腺瘤相关MG风险之间存在非线性关联（P for non-linearity <0.05）。曲线在TyG指数较低时上升相对平缓，但在约8.7附近出现拐点，之后风险上升的斜率明显变陡。这表明TyG指数超过8.7后，胸腺瘤相关MG的风险加速增加。
图3B显示、TG/HDL-C比值同样呈现非线性模式。在比值较低（例如小于2.8）时，风险保持相对平稳；当比值超过约2.8后，风险开始逐渐上升，虽然上升幅度较TyG指数更为温和，但趋势明确。

两种代谢指标与结局之间并非简单的线性关系，而是存在一个风险加速的“拐点”区域（TyG指数约8.7，TG/HDL-C比值约2.8），这为临床风险识别提供了潜在参考值。

5. BMI亚组分析森林图

按BMI分类（正常体重、超重、肥胖）后，TyG指数与胸腺瘤相关MG风险的关联强度（HR及95%CI），并分别报告了Model 1、Model 2和Model 3的结果。

在正常体重组中，Model 3的HR为1.57（95%CI: 1.03-2.40, P=0.036），显示TyG指数每升高一个单位，胸腺瘤相关MG风险增加约57%。
在肥胖组中，Model 3的HR为1.35（95%CI: 1.03-1.77, P=0.028），关联同样具有统计学意义。
在超重组中，无论哪个模型均未观察到TyG指数与结局之间存在显著关联。需要特别注意的是，原文明确指出BMI与TyG指数的正式交互作用检验未达到统计学显著（P-interaction >0.05）。

虽然正常体重和肥胖组中观察到显著关联而超重组未观察到，但这种差异不应被过度解读，可能受到统计效能不足或代谢表型异质性（如正常体重代谢性肥胖）的影响。该图未对TG/HDL-C比值进行类似的BMI亚组森林图展示，与表3中TG/HDL-C比值在各BMI亚组无显著关联的结果一致。

6. TyG指数与TG/HDL-C比值与单纯MG风险的敏感性分析

以单纯MG（ICD-10 G70.0）为结局，重复了与主分析相同的Cox回归模型，用于检验结果的稳健性。

对于TyG指数连续变量，在Model 3中HR为1.37（95%CI: 1.11-1.70, P=0.004），与主分析中胸腺瘤相关MG的HR（1.42）非常接近。
TyG指数Q4 vs Q1在Model 3中的HR为1.58（95%CI: 1.10-2.25, P=0.012）。对于TG/HDL-C比值连续变量，Model 3中HR为1.05（95%CI: 1.01-1.10, P=0.010）；Q4 vs Q1的HR为1.42（95%CI: 1.00-2.03, P=0.050），达到边界统计学显著。
在BMI亚组中，TyG指数在肥胖组仍显著（HR=1.34, P=0.045），在正常体重组为边界显著（HR=1.54, P=0.073）。

TyG指数与MG的关联不仅存在于胸腺瘤相关MG中，在单纯MG中也同样存在，且效应方向与大小与主分析一致，增强了主要结论的可靠性。

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