经典阅读‖结构发掘:南京中医药大学JNP从非洲薯蓣毒豇豆块茎中发现改性细胞毒性萜类化合物

研究背景

天然产物是抗肿瘤药物先导化合物的重要来源。非洲植物 Icacina trichantha在传统医学中用于治疗食物中毒、便秘和疟疾，其块茎富含结构多样的二萜类成分。前期研究发现该属植物中存在具有抗幽门螺杆菌活性的 ent-kaurane 型二聚体，提示其具有进一步挖掘新颖萜类骨架和活性分子的潜力。本文系统报道了从该植物块茎中分离得到的多种结构新颖的萜类化合物，并重点评估了其抗肿瘤细胞活性。

研究内容

本研究通过系统的植物化学分离与结构鉴定，从 I. trichantha块茎中获得了14个化合物，其中包括三个前所未有的萜类新骨架分子（化合物1–3）和三个新的二萜衍生物（化合物4–6）。所有化合物的结构基于一维和二维核磁共振谱、高分辨质谱、电子圆二色谱（ECD）计算以及单晶X射线衍射方法确证。以下重点阐述本研究产出的新成果和新方法。

化合物1（命名为 bisacacinol A）是一个高度修饰的聚环 ent-kaurane 二聚体。其分子式为 C39H52O9，结构特征为罕见的 6/6/6/5/6/7 螺环-六环碳环体系，并连接一个笼状 3,3-二甲基-9,10-二氧杂三环[4.3.1.0²,⁷]癸烷单元。这是首次报道具有该独特骨架的 ent-kaurane 二聚体。通过1D和2D NMR确定了其平面结构，关键在于发现两个单体单元通过 C-16/C-16' 和 C-17/C-17' 连接，且在 C-14 与 C-16' 之间存在一个氧桥。相对构型由 NOESY 数据结合理论计算（DP4+ 概率 99.99%）确定，绝对构型由 ECD 计算验证。化合物1代表了迄今结构最复杂的 ent-kaurane 二聚体类型。

化合物2（bisacacinol B）和化合物3（bisacacinol C）为一对 C-16 位差向异构体，分子式均为 C51H76O10。它们是首次报道的由 ent-kaurane 单元与乌苏烷型三萜单元通过 C-17–C-20' 单键直接连接而成的 C50 萜类化合物。NMR 数据分析显示，化合物2的单元 I（ent-kaurane部分）与 oridonin 类似，但 C-16 为次甲基（δC 50.1）、C-17 为亚甲基（δC 33.7），无双键；单元 II（乌苏烷部分）与 georiehic acid 类似，但在 C-20' 处为非质子化碳（δC 40.5）。两个单元通过 HMBC 相关峰 CH-16/C-20' 及 CH3-30'/C-17 确认连接位置。化合物3的 NMR 谱与2基本一致，但 H-16 化学位移显著向高场移动（δH 2.20 vs 2.93），且耦合常数变化（J = 7.2 Hz vs 9.2 Hz），结合 DP4+ 计算确认其为16S* 构型（2为16R*）。这两个化合物的发现首次揭示了 ent-kaurane 与乌苏烷杂合的 C50 骨架类型。

化合物4（trichanthone A，C17H24O5）是 pharicin B 的 1-位去乙酰化衍生物，通过 NMR 中 H-1 向高场位移（δH 3.68 vs 5.10）确认。其结构由 COSY、HMBC 及 NOESY 完整解析，绝对构型由 ECD 计算确定为 1S,5R,6S,7S,9S,10S。化合物5（trichanthone B，C20H26O5）具有 6,20-环氧桥和连于 C-13 的 1-羧基乙烯基侧链，与已知化合物 euphonoid D 的关键区别在于多了羧基和末端双键，NOESY 确认 H-13 为 α 取向。化合物6（trichanthone C，C20H30O8）是 16,17-exoepoxide-oridonin 的水合衍生物，表现为 C-16（δC 81.1）和 CH2-17（δH 3.83, 3.77）显著向低场位移，NOESY 显示 H2-17 仅与 H-12β 相关，确定 16-OH 为 α 构型。

在活性评价方面，采用 CCK-8 法测试了所有化合物对 MIA PaCa-2（人胰腺癌）、HT-29（人结肠癌）、A549（人肺癌）和 HepG2（人肝癌）四株肿瘤细胞的抑制作用。化合物4对 MIA PaCa-2 细胞的 IC50 值低至 0.02 μM，其活性约为阳性对照药 camptothecin 的 200 倍，是本研究中发现的最显著活性分子。化合物1、2、7、11、13对同一细胞株也表现出强效抑制作用。在 A549 细胞中，化合物1–6、8、9、11、14在 40 μM 浓度下的抑制活性均超过 carboplatin。化合物2和3对 HT-29 细胞表现出中等活性（IC50 分别为 15.0 和 33.4 μM），而化合物2和11对 HepG2 细胞有选择性抑制作用（IC50 分别为 14.8 和 9.0 μM）。上述活性数据揭示了不同萜类骨架对肿瘤细胞株的差异性敏感特征，其中化合物4为胰腺癌机制研究提供了高效工具分子。

综上，本研究从 Icacina trichantha中发现了三个新骨架萜类化合物（包括首例螺环笼状 ent-kaurane 二聚体和首例 ent-kaurane-乌苏烷杂合 C50 萜类）及三个新二萜，并系统报道了其抗肿瘤活性，显著拓展了萜类天然产物的结构多样性与药理学研究边界。

文献引用：Jin, C.; Du, J.; Dai, M.; Wang, M.; Zhong, Y.; Wang, J.; Onakpa, M. M.; Johnson, O. O.; Duan, J.-A.; Zhou, J.; Che, C.-T.; Zhao, M. Modified Cytotoxic Terpenoids from the Tuber of Icacina trichantha. J. Nat. Prod.2026, *89* (6), 1566–1578.