肿瘤细胞表面糖链异常修饰是肿瘤免疫逃逸的重要分子基础。其中，末端唾液酸化糖链在多种肿瘤中显著升高，并可与免疫细胞表面的Siglecs受体相互作用，向T细胞、NK细胞、巨噬细胞等传递免疫抑制信号。因此，唾液酸化糖链-Siglecs相互作用被认为是一类重要的糖免疫检查点。如何在复杂体内环境中选择性地干预肿瘤相关唾液酸化糖链，是糖免疫治疗领域亟需解决的关键问题。目前，针对这一通路的研究主要包括Siglecs阻断和唾液酸酶介导的去唾液酸化两类策略。前者受限于Siglecs家族成员之间的功能冗余，后者则面临酶稳定性、免疫原性、肿瘤靶向性和体内递送等问题。尤其是在全身循环和正常组织中广泛存在唾液酸化糖链的背景下，实现肿瘤微环境响应性的精准糖链编辑仍具有较大挑战。
近日，南京大学刘震教授团队在Angewandte Chemie International Edition 上发表研究论文。该研究开发了一种分子印迹纳米仿生酶（MINBE），通过分子印迹编码的催化腔穴和pH响应保护结构，实现了肿瘤相关唾液酸化糖链的选择性剪切，并进一步协同激活抗肿瘤免疫。官佩鑫博士为论文第一作者，刘震教授为论文通讯作者。
该研究以含唾液酸的二糖Neu5Acα(2-6)Galβ-methoxyphenyl glycoside为模板，采用反相微乳液限域的表面印迹策略构建分子印迹纳米内核。模板分子将唾液酸端完整插入印迹腔穴中，羧基功能单体在腔穴内形成类似天然糖苷酶活性位点的协同酸性微环境，从而赋予材料对唾液酸化糖链的识别和催化剪切能力。随后，研究团队在纳米内核外构筑pH响应的MnCaP矿化层，并通过PEG修饰提高体内稳定性和循环性能。
图1. MINBE的合成路线及其酸性肿瘤微环境触发的糖萼编辑和免疫激活机制。
在材料表征和催化机制方面，研究显示MINBE的分子印迹腔穴可有效识别唾液酸化底物，并表现出类唾液酸酶活性。密度泛函理论（DFT）计算表明，引入双羧酸催化结构后，糖苷键水解的能垒由无催化条件下的5.49 eV降低至1.58 eV。以4-MUNANA为模型底物的动力学分析进一步显示，MINBE内核对唾液酸底物具有较好的催化响应，其Km值与天然唾液酸酶处于相近量级。
图2. 分子印迹赋予MINBE特定识别界面和类唾液酸酶催化活性。
在细胞水平上，MINBE能够在模拟肿瘤酸性微环境下有效去除4T1和MDA-MB-231等肿瘤细胞表面的唾液酸化糖链。经MINBE处理后，肿瘤细胞与Siglec-7和Siglec-9的结合显著降低，说明该材料能够有效阻断唾液酸化糖链-Siglecs免疫检查点。进一步的NK细胞共培养实验表明，MINBE处理可恢复NK-92MI细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，并促进穿孔素和颗粒酶B等效应分子的表达。
图3. MINBE阻断唾液酸化糖链-Siglecs免疫检查点并恢复NK细胞杀伤功能。
除直接编辑肿瘤细胞表面糖链外，MINBE还通过MnCaP层的响应性解离释放Mn²⁺，进一步激活树突状细胞中的cGAS-STING相关通路。实验结果显示，MINBE可促进树突状细胞成熟，提高TNF-α和IL-6等炎症因子的释放，从而为后续T细胞应答建立更有利的免疫微环境。体内荧光成像结果表明，经过PEG保护和MnCaP包覆的MINBE相较于对照材料具有更持久、更显著的肿瘤部位富集。
在4T1三阴性乳腺癌小鼠模型中，研究团队进一步评价了MINBE的体内抗肿瘤效果。结果显示，MINBE经尾静脉给药后可显著抑制肿瘤生长，第21天肿瘤抑制率达到56.7%。安全性评价显示，MINBE未引起明显溶血，给药后小鼠体重保持稳定，血常规、生化指标和主要脏器组织学分析未见明显异常，提示其具有较好的生物相容性。
图4. MINBE在4T1肿瘤模型中的体内抗肿瘤治疗效果和免疫重塑。
综上，该研究将分子印迹识别、仿生催化、肿瘤微环境响应和免疫调控相结合，提出了一种可编程的肿瘤相关唾液酸化糖链编辑策略。MINBE不仅为干预唾液酸化糖链-Siglecs糖免疫检查点提供了新的材料学工具，也为发展面向糖链驱动疾病过程的精准免疫治疗提供了新的思路。
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A Bioinspired Nanozyme Enables Glycoimmune Therapy via Precision Sialoglycan Trimming
Peixin Guan, Shangfei Li, Song Gao, Haohao Song, Anqi Zhang, Weiwei Liu, Zhen Liu
Angew. Chem. Int. Ed., 2026, DOI: 10.1002/anie.1539868
研究团队介绍
刘震课题组长期以仿生分子识别为核心，结合纳米技术、先进材料、分离科学、生物质谱和拉曼光谱等手段，发展生物分离、组学分析、疾病诊断分析、单细胞分析、癌症靶向及免疫治疗新方法和新材料。课题组已在Chemical Society Reviews、Accounts of Chemical Research、Angewandte Chemie International Edition、Nature Protocols、Advanced Science、Advanced Functional Materials、ACS Nano和Chemical Science等国际知名学术期刊发表系列研究成果。
https://www.x-mol.com/groups/zhenliu
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