近日，朱少林课题组报道了一种关于钴催化迁移E-选择性不对称氮杂NHK偶联反应，成功将1,4-钴/氢迁移与烯基钴E/Z异构化两种迥异的迁移模式整合于同一催化循环中，实现了邻碘苯乙烯与环状N-磺酰亚胺的高效偶联，为α-手性(E)-烯丙基胺的合成提供了新策略。在最优条件下，目标产物以81%的分离收率、>20:1的区域选择性和E/Z选择性以及99%的对映选择性获得，且可放大至5 mmol规模。尤其突出的是，E/Z混合的烯基卤化物可直接作为底物，经原位烯基钴E/Z异构化后以相同的高选择性得到同一产物，展现出显著的立体汇聚特征，大幅简化了纯几何异构体分离的繁琐步骤。

过渡金属催化的迁移交叉偶联虽能实现远程C–H键官能化，但现有方法多局限于单一迁移模式（如链行走、空间1,n-金属/氢迁移或E/Z异构化），将多种机制不同的迁移事件整合于同一催化循环中仍是重大挑战，尤其在地球丰产金属催化的sp²-C–H官能化领域，钴催化涉及E/Z异构化的体系尚属空白。贵金属（钯、铑）虽长期主导，但镍、钴等3d金属作为可持续替代品却主要应用于链行走型C(sp³)–H官能化，而通过空间1,4-钴/氢迁移及烯基钴E/Z异构化实现的选择性C(sp²)–H官能化未见报道。作者基于前期钴催化1,4-钴/氢迁移不对称NHK偶联的成功，提出在碳碳键形成前引入烯基钴E/Z异构化作为第二重迁移事件，从而有望选择性获得(E)-构型产物，这一设想需满足烯基金属物种间的快速可逆互变以及热力学稳定异构体在动力学上优先偶联两个关键条件。

以邻碘苯乙烯与环状N-磺酰亚胺为模型底物，作者对钴源、配体、添加剂、还原剂及溶剂等参数进行了系统优化。结果显示，(R,R)-QuinoxP为最佳手性配体，单膦酸酯P1作为辅助配体能显著提升收率和区域选择性，推测其通过稳定1,4-钴/氢迁移过程中活性较低的芳基钴(II)中间体发挥作用；CoCl₂优于CoBr₂和CoI₂；MgBr₂的加入对提高收率和区域选择性至关重要，而NaBr或MgCl₂效果不佳；Mn作为还原剂优于Zn；DMI/MeOH混合溶剂远优于单一溶剂，升温至60 °C反而导致收率和选择性下降。最终确定的最优条件为CoCl₂/(R,R)-QuinoxP/P1/MgBr₂/Mn在DMI/MeOH（4:1）中于30 °C反应，该体系在5 mmol规模上仍保持优良的产率和选择性。

在最优条件下，底物适用范围广泛。对于邻碘苯乙烯类底物，无论α-无取代还是α-取代的芳基乙烯均能顺利反应，芳环上不同电性取代基（给电子的醚基、吸电子的酯基、酰胺、三氟甲基、腈基以及可进一步转化的甲苯磺酸酯、芳基氟、氯、溴等）均能耐受，α-取代底物选择性地在位阻较小的(E)-烯基位点偶联，尽管收率因位阻影响中等，但绝对构型经X-射线确证。

亚胺底物方面，多种芳基取代的环状N-磺酰亚胺均能高效反应，对电子效应和空间位阻不敏感，但酮亚胺不具反应性。更值得注意的是，E/Z混合的烯基溴或碘化物也可直接使用，无论是β-芳基、β-烷基还是β,β-二取代的烯基卤化物，均经原位异构化后以相当收率和选择性得到同一E式产物，极大地简化了底物制备流程。

通过系列实验验证了所设想的双重迁移机制。竞争实验表明，在同时存在亚胺和苯甲醛时，Z-烯基钴物种优先与醛发生单迁移NHK偶联，而异构化后的E-烯基钴物种则选择性加成到亚胺上，揭示Z→E异构化对反应路径的关键调控。

氘代标记实验中，使用邻碘苯乙烯-d₁底物后，产物中氘从烯烃位点转移至芳环，确证了初始的1,4-钴/氢（氘）移位过程。

反应早期监测分离得到手性N,N′-氨基缩醛中间体，其绝对构型由X-射线晶体学确认；该中间体既可由产物与亚胺反应生成，也可在标准条件下替代亚胺直接转化为目标产物，证明其为催化循环中的活性中间体，且产物、亚胺与氨基缩醛三者之间存在可逆平衡。

催化循环如所设计的那样经由芳基钴(III)→芳基钴(II)→1,4-迁移→Z-烯基钴→E/Z异构化→E-烯基钴→对映选择性加成→产物释放的路径进行。

团队成功开发了一种结合1,4-钴/氢迁移与烯基钴E/Z异构化双重迁移模式的钴催化不对称偶联平台，实现了邻碘苯乙烯与环状N-磺酰亚胺的高效、高选择性偶联，为α-手性(E)-烯丙基胺的多样性合成提供了实用路线。该方法的立体汇聚特性——即E/Z混合底物可直接使用——不仅彰显了操作便利性和创新性，也为地球丰产金属催化的多模式迁移体系设计提供了新思路。该工作所建立的催化体系在官能团耐受性、可放大性和产物衍生化方面均表现优异，为未来开发更复杂的串联迁移催化系统奠定了坚实基础。

文章信息

Cobalt-Catalyzed Migratory E-Selective AsymmetricAza-Nozaki–Hiyama–Kishi Coupling

https://doi.org/10.1002/anie.8611979