【南京】基于无菌附录与最新欧盟法规中“水系统”和“空调系统”的检查指南解读及改造策略专题培训班8.21-23

第一天上午

09:00-12:00

“制药用水检查指南”解读与讨论

一：检查指南的总体框架

1.范围

2.检查内容分类

水系统的确认、水系统日常运行与维护保养、水质检测

特别检查：非蒸馏注射用水

二：解读检查指南部分条款

1.饮用水检测频率和关键项检测项

2.饮用水检测取样口如何确定

3.水质预处理的目的与持续稳定运行的关系

4.纯化水工艺设计配置的依据是什么

5.如何设计纯化水分配系统的流速与压力

6.纯化水系统验证总计划

7.纯化水系统设计确认与施工不同如何走流程

8.纯化水分配系统使用点要检查使用点流速还是流量

9.纯化水系统SOP在什么阶段起草

10.纯化水系统第一阶段性能确认后水使用需要的关注问题

11.纯化水系统日常运行后清洗、消毒工艺参数的研究

12.对纯化水分配系统定期清洗、消毒以及RO膜的彻底清洗的讨论

13.对指南中的“设备变更”的理解和解读

14.对指南中不可接受微生物设别的理解和以后检查中需要注意的问题

15.非蒸馏注射用水不仅进入了25版药典，同时也被纳入GMP的管理

16.常温注射用水分配系统喷淋头的设置

17.反渗透组件的完整性测试又是如何一会事

18.非蒸馏注射用水热消毒和化学消毒联合使用的法规依据

第一天下午

13:30-16:30

制药纯化水/非蒸馏注射水生物膜问题与控制

一.对制药PW/WFI的认识

二.系统控制微生物要求

三.微生物总数

四.水系统微生物控制三要素

五.制备流程中微生物控制存在的问题

1. 预处理流程中微生物控制存在的问题

2. 纯化流程中微生物控制存在的问题：RO装置机械泄漏风险；RO生物氧化膜降解泄漏风险；RO化学物质膜降解泄漏风险；EDI 微生物风险

3. 生物膜的危害:对过滤介质的危害；对非无菌产品的危害；对无菌产品的危害

六.再造制备流程：主动控制微生物工艺(预处理流程再造；纯化流程再造)

七.供水系统中微生物控制存在的问题

1. 供水系统中微生物的来源

2. 循环管道存在问题

八.供水系统微生物受控解决办法

九.在线消毒与周期消毒控制微生物

1. 在线消毒与周期消毒的关系

2. 在线消毒与周期消毒的对象

十.在线消毒微生物控制

十一.取样

十二.非生产期间系统的保质

非生产期间系统微生物、电导的控制

“制药用水微生物监测和控制指导原则9209”解读和讨论

一：指导原则内容、目的和解读

二：监测取样

a：过程控制监测取样b：质量控制取样

三：检测方法

a：培养基的选择b：快速微生物检测方法

四：通过微生物的识别，有助于污染的调查

a：微生物的识别：有助于掌握污染来源，并有的放矢进行干预

b：微生物的鉴别：确保非无菌药品不被致病微生物污染

五：通过外源性、内源性微生物的识别，有助于运维的控制

a：外源性污染b：内源性污染

六：微生物的控制

a：制药用水微生物控制b：控制标准c：警戒限d：注射用水的特殊控制

e：纠偏限f：原水控制

第二天上午

09:00-12:00

1 制药厂洁净暖通最新的相关技术规范

1.1 2022年颁布了无菌附录 EU GMP Annex 1《Manufacture of Sterle Medicinal Products》

1.2 2022年ECA 颁发了《How to Develop and Document a Contamination Control Strategy》

1.3 2023年PDA颁发了无菌工艺要点《Points to No. 1: Aseptic Processing （Revised 2023）》

1.4 2025年我们国家发布了《药品生产质量管理规范（2010版）》的无菌附录征求意见稿

1.5 2025年EMA & PIC/S新增了欧盟GMP附录22 —— 有史以来第一个药品人工智能法规

2 制药厂空调净化系统示意图的解读

2.1指南中介绍的空调净化系统示意图

2.2系统图上一些有待提高的技术细节

2.3洁净暖通系统空调箱功能段的合理设置

2.4洁净暖通系统空调箱功能段的配置次序

2.5洁净暖通系统空调箱的可靠性设计

2.6洁净暖通系统空调箱运行的节能考虑

3制药厂洁净暖通系统的风险管理策略

3.1药厂洁净暖通系统的作用就是防止污染的发生

3.2药厂建设所处自然环境的选择

3.2药厂洁净室气流组织流型的选择

3.3药厂洁净室常用的回风形式及国家专利应用

3.4药厂洁净暖通污染控制策略（CCS）

3.5人员是最大的污染源，人员操作的持续改进提高

3.6屏障（RABS和隔离器）技术的应用

3.7屏障技术中O-RABS普遍存在的缺陷

3.8药厂撰写CCS的思维脑图

3.9药厂电力供应系统的可靠性设计

3.10变更及在确认的风险

第二天下午

13:00-16:00

4制药厂洁净暖通系统的设计以及确认

4.1确认的逻辑关系：URS→DQ→FAT→SAT→IQ→OQ→PQ

4.1.1制药厂洁净暖通系统确认与验证的本质区别，不要在三个英文单词中纠缠

4.1.2要意识到用户与供应商普遍存在的差异

4.1.3药厂洁净暖通系统确认（4个Q）中DQ最为重要

4.1.4 DR的是DQ的过程，DS是进行DR的依据

4.1.5这对于用户的URS，设计院的FS、DS应该包含哪些内容

4.1.6设计描述DS实际案列的具体分享

4.1.7制药厂洁净暖通系统的三个关键参数

4.1.8 制药厂洁净暖通系统的工艺流程示意图

4.2制药厂洁净暖通系统的风量控制

4.2.1制药厂洁净暖通系统的风量控制的目的

4.2.2法规对于药厂洁净室的定义及控制指标

4.2.3为何在新版法规中没有“换气次数”的具体数值了

4.2.4用“自净时间”替代“换气次数”的底层逻辑和先进性

4.2.5欧盟《制药工艺验证手册》第四版（2022年出版）的DQ中已经没有换气次数的确认

4.2.6不均匀分布理论计算洁净室尘埃粒子的函数

4.2.7用数学函数的极限趋势来推导晚间（节能）模式的原理

4.2.8用第一性原理来推导洁净区域换气次数的函数

4.2.9根据欧盟无菌附录的“自净时间”要求，来推导洁净室的换气次数

4.2.10洁净室空气变化有效性指数ACE的概念

4.2.11网络调研显示现有市场运行设备中，35%的风量变频控制是错误的，仅有22%是能够适应未来“变送变回”的

4.2.12药厂智能洁净室控制系统（ICCS）的概念

4.3制药厂洁净暖通系统的压差控制

4.3.1GMP规范对于洁净室压差控制的具体要求

4.3.2国家标准GB50073的误导，影响了压差控制的可靠性

4.3.2用第一性原理来推导洁净室压差控制的底层逻辑

4.3.3药厂人员进出通道的四种标准气闸形式

4.3.4药厂洁净室工艺“鼠洞”污染控制依据

4.3.5药厂进出通道的气闸间关闭和打开之间的时间延迟

4.3.6药厂进出通道的气闸间门打开、关闭后的“云图”和“矢量图”

4.4制药厂洁净暖通系统的温湿度控制

4.4.1GMP规范并未规定洁净室的温度要求

4.4.2洁净室的温湿度要求在工艺没有特殊要求时，以满足存在人员的舒适度为主

4.4.3在洁净区域没有操作人员的情况下，仅需要考虑不利于微生物的生长繁衍

4.4.4目前室外取风的全新风空调箱，在过渡季节为何都会出现波动

4.4.5实测全新风空调箱在过渡季节的运行曲线Bug

4.4.6如何才能够实现在过渡季节空调箱表冷器的平滑输出

4.4.7洁净空调箱温湿度控制的控制策略