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Cell子刊 | 南京医科大学马红霞/沈洪兵揭示亮氨酸的“胆固醇捷径”:BCAA代谢如何通过脂筏激活EGFR驱动肺癌

2026-09-21 20:57:01

iNature

代谢失调已被证实是肿瘤发生的核心驱动因素，但其在肺癌中潜在的作用机制仍缺乏充分阐释。

2026年7月3日，南京医科大学马红霞、沈洪兵共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为“BCAA metabolism promotes lung cancer tumorigenesis by enhancing cholesterol biosynthesis”的研究论文。本研究基于两项前瞻性队列开展巢式病例对照分析（分别包含208组、144组匹配配对样本），探究血浆代谢物与肺癌发病风险之间的关联。

非靶向代谢组学结果显示，支链氨基酸（BCAA）通路的循环代谢物与肺癌发病风险显著相关。动物实验证实，高BCAA饮食可加速Kras^G12D/+小鼠模型的肺癌进展。三种BCAA中，亮氨酸促肺癌增殖作用最为突出。机制层面，AUH介导亮氨酸代谢生成乙酰辅酶A，为胆固醇合成供给原料，促进脂筏形成，并介导表皮生长因子受体（EGFR）重新分布与活化，进而驱动肺癌发生。此外，阿托伐他汀可阻断亮氨酸诱导的小鼠肿瘤进展。综上，本研究结果为亮氨酸介导的BCAA代谢重编程通过胆固醇代谢促进肺癌发生提供了实验依据，揭示了一个潜在治疗靶点。

肺癌仍是全球发病率最高、致死性最强的恶性肿瘤。尽管环境因素与遗传易感性已被证实是肺癌重要危险因素，但其潜在致病机制尚未得到完整阐释。分子生物学技术的最新进展大幅加深了对肺癌进展的认知，为肺癌预防与治疗策略研发奠定了基础。

越来越多证据表明，癌症本质上是一种全身性代谢紊乱，代谢重编程是癌症的核心特征。脂质代谢、氨基酸利用异常以及肿瘤微环境内的代谢互作，是驱动肿瘤进展、转移与治疗耐药的关键因素。支链氨基酸（BCAAs）属于必需氨基酸，约占循环氨基酸总量的35%。细胞内游离BCAAs在特异性BCAA转氨酶催化下发生转氨反应，将氮转移至α-酮戊二酸，生成谷氨酸与支链酮酸。该类氨基酸是肿瘤增殖不可或缺的营养物质，既可作为各类生物合成通路的底物，也能为细胞供能。除代谢功能外，BCAAs还可作为信号分子，最典型的作用是激活雷帕霉素机制性靶蛋白（mTOR）通路，该通路激活会抑制自噬、促进血管生成并诱导耐药。三种BCAAs的分解代谢起始步骤一致，但后续代谢通路与终产物各不相同。其中，相较于异亮氨酸和缬氨酸，亮氨酸具备更强的促癌活性，主要源于其在代谢调控、信号通路激活以及特定肿瘤癌变机制中发挥独特作用。近期研究进一步证实，亮氨酸不仅是促增殖代谢物，还是乙酰辅酶A生成的主要碳源，参与脂肪酸生物合成与能量代谢调控，最终驱动结直肠癌发生发展。但亮氨酸代谢异常在肺癌发生与进展中的作用，目前仍缺乏系统性研究。

图形摘要（图源自Cell Reports ）

因此，本研究首先对两项前瞻性队列的基线血浆样本开展非靶向代谢组学检测，证实循环BCAA水平与肺癌发病风险显著相关；随后通过体外与体内实验，阐明BCAA代谢失调在肺癌发生中的致病作用。本研究结果为BCAA代谢调控肺癌发生发展提供了机制层面的理论依据。

参考消息：

10.1016/j.celrep.2026.117641

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