Sci Transl Med︱南京医科大学鲁明团队发现胆固醇25-羟化酶调控星形胶质细胞α-突触核蛋白清除的全新功能及帕金森病治疗潜力

撰文︱课题组

责编︱王思珍

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，其主要病理特征是α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集，并进一步形成Lewy小体，导致黑质多巴胺能神经元逐渐丢失。近年来，针对α-Syn病理的干预策略已成为PD疾病修饰治疗的重要方向。星形胶质细胞作为中枢神经系统中重要的稳态维持细胞，不仅参与神经支持功能，同时承担异常蛋白清除的重要作用。然而，在PD病理过程中，星形胶质细胞如何影响α-Syn降解，其关键调控分子仍有待发现。

近日，南京医科大学基础医学院药理学系鲁明教授团队在国际权威期刊Science Translational Medicine发表题为“Targeting of CH25H to boost P62-dependent autophagic degradation of α-Synuclein in cell and mouse models of Parkinson's disease”的研究论文。该研究发现，胆固醇25-羟化酶（CH25H）在PD相关星形胶质细胞中异常升高，并通过一种独立于经典酶活性的方式阻碍P62介导的α-Syn自噬降解，促进病理性α-Syn积累。进一步研究发现，靶向干预CH25H能够恢复α-Syn清除能力，并改善PD动物模型病理表型，为PD疾病修饰治疗提供了新的潜在策略。（拓展阅读：鲁明课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Neuron︱新突破！南京医科大学鲁明团队揭示脑-体神经免疫通讯在压力感知致行为异常中的关键作用；Adv Sci︱南京医科大学鲁明/刘阳团队首次揭示星形胶质细胞代谢-表观调控轴发挥帕金森病神经保护作用的新机制；Adv Sci︱南京医科大学鲁明团队揭示星形胶质细胞摄取α-突触核蛋白的新受体及其竞争性配体；Sci Adv︱南京医科大学鲁明团队发现星形胶质细胞来源CCL5介导CCR5+中性粒细胞脑浸润加剧抑郁症进展；Adv Sci︱南京医科大学鲁明/胡刚团队首次揭示神经元FGF13抑制损伤线粒体传输以改善帕金森病小鼠胶质炎症和神经退变；MN︱突破！南京医科大学鲁明团队揭示NLRP3炎症小体Ser658位点磷酸化修饰在帕金森病神经炎症中的关键作用；CDD︱南京医科大学鲁明/胡刚团队发现星形胶质细胞IL-33信号驱动的调节性T细胞增殖能够唤醒脑膜免疫抵抗抑郁进展）

为了寻找调控α-Syn清除的关键分子，研究团队首先通过转录组学分析，对PD模型小鼠以及PD患者诱导多能干细胞（iPSC）来源星形胶质细胞进行筛选。研究发现，CH25H在PD相关星形胶质细胞中显著升高。进一步分析显示，CH25H表达升高与PD病理状态密切相关，提示其可能参与调控疾病进展（图1）。

基于此，研究团队进一步探索CH25H是否直接影响α-Syn清除。研究发现，CH25H并不影响星形胶质细胞对外源性α-Syn的摄取，而是阻碍摄入后的降解过程，提示CH25H主要作用于α-Syn清除阶段（图2）。

图2：CH25H抑制α-Syn降解，但不影响星形胶质细胞对α-Syn的摄取

图3：CH25H通过与P62相互作用抑制α-Syn的自噬降解

图4：P62多肽治疗恢复α-Syn清除能力，改善PFF小鼠模型的PD样运动障碍

图5：假说机制图

转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。

编辑︱王思珍

本文完