骨关节炎治疗新靶点!苏州大学团队发现:SIRT3-PINK1-PKM2 轴通过线粒体更新与代谢转换守护软骨稳态

苏州大学团队（共同第一作者：邓耀格（Yaoge Deng）、侯明壮（Mingzhuang Hou）、吴宇斌（Yubin Wu）；通讯作者：杨惠林（Huilin Yang）、张宜建（Yijian Zhang）、朱雪松（Xuesong Zhu））在《Bone Research》发表重磅研究，题为《SIRT3-PINK1-PKM2 axis prevents osteoarthritis via mitochondrial renewal and metabolic switch》。该研究首次证实，SIRT3-PINK1-PKM2 轴通过去乙酰化激活线粒体自噬、调控丙酮酸激酶 M2（PKM2）磷酸化与亚细胞定位，实现线粒体更新与代谢转换双重保护，为骨关节炎提供全新靶向治疗策略。

先看背景：骨关节炎研究的 3 大核心瓶颈，研究如何逐个突破？

在骨关节炎与线粒体代谢调控领域，学界长期面临三大壁垒，该研究针对性实现突破：

第一个瓶颈是线粒体自噬的调控机制不明。已知线粒体损伤参与 OA 进展，但线粒体更新的上游调控分子与下游效应通路尚未明确锁定。

第二个瓶颈是代谢转换的核心分子缺失。软骨细胞能量代谢存在 “糖酵解 - 氧化磷酸化” 转换需求，但调控这一过程的关键分子及与线粒体稳态的协同机制尚未解析。

第三个瓶颈是靶向治疗的精准性不足。现有研究多聚焦单一环节干预，缺乏同时调控线粒体功能与代谢稳态的核心调控轴，临床转化效果有限。

而该研究恰恰在这三方面实现关键突破：首先，明确 SIRT3 通过去乙酰化激活 PINK1，启动线粒体自噬清除损伤线粒体；其次，证实 PINK1 直接磷酸化 PKM2（Ser127 位点），维持其活性四聚体形式，抑制核移位与 β- 连环蛋白相互作用，驱动代谢转换；最后，通过双敲除小鼠模型验证 SIRT3-PINK1-PKM2 轴的核心保护作用，为精准干预提供完整靶点链。

第一层总结：此前研究要么 “未明确线粒体自噬的上游调控分子”，要么 “割裂代谢转换与线粒体稳态的协同关系”，要么 “缺乏多环节调控的核心轴靶点”；这次团队用 “去乙酰化 - 磷酸化修饰” 解析双重调控机制，用 “线粒体自噬 - 代谢转换” 构建双重保护体系，用 “基因敲除 + 过表达” 验证调控轴功能，让骨关节炎治疗从 “单一靶点干预” 升级为 “轴靶向 - 多效保护” 的全新范式。

再拆核心逻辑：骨关节炎的 “机制解析 - 功能验证 - 轴鉴定” 三维体系

研究从线粒体稳态调控、代谢转换机制到核心轴功能验证层层递进，每个环节附核心结论：

1. 核心机制一：SIRT3-PINK1 介导线粒体自噬，清除损伤线粒体

核心发现：

• 临床与动物验证：OA 患者软骨及小鼠内侧半月板不稳定（DMM）模型中，线粒体结构破坏、膜电位下降，PINK1-PRKN 介导的线粒体自噬通路受损，SIRT3 与 PINK1 表达显著下调；

• 调控机制：SIRT3 直接去乙酰化 PINK1，增强其活性并招募 PRKN，启动泛素依赖的线粒体自噬，高效清除损伤线粒体，实现线粒体更新；

• 功能验证：PINK1 过表达可激活线粒体自噬，恢复线粒体功能与 C-ECM 合成（COLII、ACAN 上调），抑制基质降解酶（MMP13、ADAMTS5）；PINK1 敲除则加剧软骨损伤与亚 chondral 骨硬化。

小结：首次明确 SIRT3-PINK1 是 OA 中线粒体自噬的核心调控通路，其功能缺失是线粒体稳态失衡的关键原因。

2. 核心机制二：PINK1-PKM2 调控代谢转换，提升能量供应

核心机制链：

• 第一步：PINK1 直接磷酸化 PKM2 的 Ser127 位点，维持其活性四聚体构象，阻止其核移位；

• 第二步：核移位抑制阻断 PKM2 与 β- 连环蛋白的相互作用，避免下游异常信号激活；

• 第三步：四聚体 PKM2 增强氧化磷酸化（OXPHOS）效率，驱动代谢从糖酵解向有氧呼吸转换，提升 ATP 生成；

• 第四步：代谢转换为软骨细胞提供充足能量，维持 C-ECM 合成与细胞稳态。

关键验证：

• 体外实验：PKM2 Ser127 位点突变后，四聚体形成受阻，代谢转换失效，软骨细胞功能紊乱；SIRT3-PINK1 激活可逆转 IL-1β 诱导的 PKM2 核移位与代谢异常；

• 体内实验：OA 模型中，PKM2 核移位增加，而 SIRT3-PINK1 激活可抑制这一现象，恢复代谢平衡。

小结：完整解析 “PINK1-PKM2 磷酸化 - 亚细胞定位 - 代谢转换” 的调控链条，首次揭示 PKM2 是连接线粒体稳态与能量代谢的关键分子。

3. 核心调控轴：SIRT3-PINK1-PKM2 轴守护关节稳态

核心验证结果：

• 体外疗效：激活 SIRT3-PINK1-PKM2 轴可显著改善 IL-1β 诱导的软骨细胞线粒体损伤、代谢紊乱与 C-ECM 失衡，抑制细胞凋亡与炎症反应；

• 体内验证：SIRT3-PINK1 双敲除小鼠显著加重 DMM 诱导的 OA 表型，表现为软骨磨损、OARSI 评分升高、亚 chondral 骨增生及运动功能下降；而激活该轴可逆转上述病理改变，显著改善关节结构完整性与运动能力；

• 临床关联：OA 患者损伤软骨中，SIRT3 与 PINK1 表达降低，PKM2 核移位增加，与疾病严重程度正相关。

小结：SIRT3-PINK1-PKM2 轴通过 “线粒体自噬清除损伤线粒体 + 代谢转换提升能量供应” 双重机制，成为守护软骨稳态的核心调控网络，其功能缺失是 OA 进展的关键驱动力。

第二层总结：核心逻辑链条是 “OA 发生→SIRT3 下调→PINK1 乙酰化失活→线粒体自噬受阻 + PKM2 核移位→线粒体损伤累积 + 代谢紊乱→软骨细胞功能失效→C-ECM 丢失→OA 进展”，而激活 SIRT3 可逆转这一 cascade，通过 PINK1 介导的线粒体更新与 PKM2 调控的代谢转换，实现软骨细胞双重保护，构建 “去乙酰化 - 线粒体自噬 - 磷酸化 - 代谢转换” 的完整调控体系，完美解答 “如何协同守护线粒体稳态与代谢平衡” 的核心科学问题。

最后谈价值：从机制突破到临床转化的 3 重意义

1. 科研层面：建立线粒体 - 代谢协同调控的新范式

首次证实 SIRT3-PINK1-PKM2 轴是 OA 中 mitochondrial 稳态与代谢转换的核心调控网络，填补 “线粒体自噬 - 代谢协同” 的研究空白；

明确 PINK1 的去乙酰化激活机制与 PKM2 Ser127 位点磷酸化的功能意义，为线粒体代谢调控研究提供全新理论框架。

小结：推动骨关节炎研究从 “单一病理环节描述” 向 “多分子 - 多通路协同调控” 深入，拓展线粒体生物学在退行性疾病中的研究边界。

2. 临床层面：提供精准靶向治疗新策略

SIRT3 激活剂、PINK1 激动剂或 PKM2 四聚体稳定剂可直接靶向该调控轴，为 OA 治疗提供多维度分子靶点；

该轴同时调控线粒体更新与代谢转换，相比单一靶点干预，具有更全面的保护效果，可有效延缓甚至逆转软骨退变。

小结：临床转化路径清晰，为 OA 提供 “轴靶向 - 多效保护” 的精准治疗方向，改变传统治疗 “对症缓解” 的局限。

3. 技术延伸：拓展代谢 - 线粒体调控在退行性疾病中的应用

适配场景：可推广至椎间盘退变、骨质疏松等其他线粒体代谢异常相关疾病，为多器官退行性疾病的通用治疗提供新思路；

技术延伸：为开发 “靶向 SIRT3-PINK1-PKM2 轴的纳米药物” 或 “线粒体靶向递送系统” 提供理论支撑，拓展精准医疗在 musculoskeletal 疾病中的应用范围。

小结：价值远超骨关节炎领域，其 “去乙酰化 - 磷酸化 - 亚细胞定位 - 代谢转换” 的调控模式可迁移至多个退行性疾病，具备广泛的科学价值与转化潜力。

第三层总结：该研究实现了 “核心调控分子鉴定 + 双重机制解析 + 调控轴功能验证” 的三重突破，不仅首次阐明 SIRT3-PINK1-PKM2 轴是守护软骨稳态的关键网络，更揭示了 “线粒体自噬 - 代谢转换” 协同保护的创新机制，打破了传统单一环节干预的局限，为骨关节炎提供兼具科学深度与转化价值的全新靶向方向，推动退行性关节疾病研究进入 “轴靶向 - 多效保护” 的精准时代。

全文总结

苏州大学团队通过临床样本、细胞实验及动物模型验证，证实 SIRT3-PINK1-PKM2 轴是骨关节炎的核心保护调控网络。SIRT3 通过去乙酰化激活 PINK1，启动线粒体自噬清除损伤线粒体，实现线粒体更新；同时 PINK1 直接磷酸化 PKM2 的 Ser127 位点，维持其活性四聚体形式，抑制核移位与 β- 连环蛋白相互作用，驱动代谢从糖酵解向有氧呼吸转换，提升能量供应。该轴功能缺失会导致线粒体损伤累积与代谢紊乱，加剧软骨细胞功能失效与 C-ECM 丢失；而激活该轴可显著改善 OA 病理表型，保护关节结构与运动功能。该研究填补了线粒体稳态与代谢协同调控的研究空白，为骨关节炎提供了 “轴靶向 - 多效保护” 的精准治疗新范式，兼具重要科学价值与临床转化潜力。