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IF 7.5!多组学 + 功能验证!徐州医科大学揭示 H2BC9 乳酸化调控 Wnt/β-catenin 通路驱动食管鳞癌进展

2026-02-13 21:14:30

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这篇研究真的精准踩中近年科研顶流：组蛋白H2BC9乳酸化修饰调控食管鳞癌（ESCC）进展！要知道表观遗传本就是高分文章常客，乳酸化更是近两年火到发烫的细分方向，选题自带“爆款基因”，想不关注都难～

更绝的是它的研究思路，堪称多组学+功能验证的教科书级操作：整合TCGA bulk RNA-seq、GSE188900 scRNA-seq、质谱蛋白质组学等公共数据，生信挖掘层层递进锁定核心机制；再用IP、ChIP-qPCR、双荧光素酶报告实验等分子技术硬核验证，最后靠体内外实验形成完美闭环！内容扎实到满溢，一看就是国自然加持的精品力作，错过真的会亏！

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中文标题：H2BC9乳糖化通过Wnt/β-catenin信号通路调节食管鳞状细胞癌的进展

发表期刊：J Transl Med

影响因子：7.5/Q1

研究背景

乳酸传统上被视为糖酵解的代谢废物，最近通过蛋白质乳化成为关键信号分子和表观遗传修饰剂。然而，组蛋白乳酸化在癌症进展中的功能性后果仍不十分明了。

研究思路

1. 生信分析策略

数据来源：TCGA-ESCC 队列（bulk RNA-seq 及临床表型数据）、GEO-GSE188900 队列（单细胞 RNA-seq 数据）、GTEx 数据库（正常食管组织对照）
核心分析方法：

差异表达分析（limma 包）：筛选 ESCC 与正常组织的差异基因（|log2FC|>2，FDR<0.05）
基因集变异分析（GSVA）：评估糖酵解及乳酸相关基因集富集水平
生存分析（survival/survminer 包）：构建 H2BC9 相关预后模型及列线图
机器学习（随机森林）：筛选乳酸相关关键致癌基因
免疫浸润分析（CIBERSORT+ssGSEA）：解析 H2BC9 与肿瘤免疫微环境的关联
单细胞分析（Seurat+CellChat）：明确 H2BC9 在 ESCC 细胞亚群中的表达及信号通讯网络
药物敏感性预测（OncoPredict 包）：探索 H2BC9 与化疗药物敏感性的关系

2. 功能验证体系

体外实验：CCK-8 增殖 assay、集落形成实验、Western blot、免疫沉淀（IP）、ChIP-qPCR、双荧光素酶报告基因实验
体内实验：裸鼠皮下移植瘤模型（验证 H2BC9 及 K44 位点的促瘤作用）
关键技术：质谱分析（鉴定乳酸化位点）、位点突变（K44R）、CRISPR/Cas9 敲除

研究结果

1.H2BC9被鉴定为与乳酸相关的致癌基因，存在于ESCC

2.H2BC9在多种肿瘤中表达较高，且与ESCC患者的预后较差相关

肿瘤免疫微环境（TME）对癌症发展至关重要。研究发现，高神经信号亚型患者免疫细胞（CD4⁺T、CD8⁺T、DC细胞）及促炎M1巨噬细胞丰度更低，抗炎M2巨噬细胞更多，呈免疫抑制表型；低神经信号亚型免疫检查点基因（CTLA4、PDCD1等）高表达，更易从ICI治疗获益。此外，高神经信号亚型中癌症相关成纤维细胞（CAF，尤其iCAF、mCAF）丰度更高，与神经信号正相关，二者通过POSTN等基因互作形成网络，可能促进肿瘤血管生成、形成屏障阻止免疫浸润，协同推动癌症进展与免疫逃逸。

分析TCGA测序数据、GEO数据库微阵列数据及WB实验证实，H2BC9在ESCC肿瘤组织、细胞系中高表达，且在多种恶性肿瘤组织中表达均升高，提示其可能参与肿瘤起始与进展。

生存分析显示，H2BC9对ESCC患者1年、3年、5年生存率的预测AUC值分别为0.529、0.679、0.714，高表达H2BC9的ESCC患者总体生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）更短。结合H2BC9表达水平与病理分期构建的临床预后列线图，经校准曲线验证，对患者1-5年总生存期具有较强预测准确性。

3.H2BC9的潜在生物学功能、药物敏感性预测及体细胞突变分析

4.H2BC9表达与ESCC免疫微环境的相关性

通过CIBERSORT和ssGSEA算法分析发现，ESCC中H2BC9表达与多种免疫细胞相关：与NK细胞、中性粒细胞负相关，与Tregs、活化巨噬细胞等正相关。高H2BC9表达会使Tregs和活化巨噬细胞比例增加，CD8⁺T细胞和NK细胞浸润减少，且与PD-1、CTLA4等免疫检查点分子正相关，提示其可通过塑造免疫抑制性肿瘤微环境促进ESCC免疫逃逸和进展。

5.分析H2BC9在单细胞层面的潜在功能和通路

对GEO数据库中5名患者的6个ESCC组织样本进行单细胞分析，经UMAP降维和聚类识别出8种细胞类型，上皮细胞按H2BC9表达分为两亚组，其差异基因富集于细胞周期调控等过程。CellChat分析发现Wnt/β-catenin信号通路仅在H2BC9阳性亚组活跃，Wnt7b是关键下游效应因子。时间依赖性ROC分析显示H2BC9对ESCC患者长期预后有中等预测潜力，可作为患者分层和风险评估的生物标志物。

6.H2BC9通过增加乳酰化促进Wnt/β-catenin信号通路的活性，并促进体内ESCC肿瘤的生长

乳酸暴露以剂量依赖方式增加全局蛋白乳酸化（25mM为最佳浓度），IP证实此条件下H2BC9乳酸化增强。功能实验表明乳酸可促进ESCC细胞增殖，且该作用在H2BC9敲低后被抑制；Western blot显示乳酸诱导的Wnt7b/β-catenin通路激活依赖H2BC9，2-DG治疗可降低H2BC9乳酸化及通路活性（不影响总蛋白水平）。体内异种移植模型证实，CRISPR介导敲除H2BC9的TE-1细胞形成的肿瘤生长和重量显著减弱，表明H2BC9通过乳酸驱动的乳酸化及致癌信号通路激活促进ESCC进展。

7.H2BC9 K44乳酸化是Wnt7b转录激活和ESCC肿瘤进展所必需的

质谱分析结合Deep-Kla/FSL-Kla预测，确定H2BC9的K44为关键乳酸化功能位点。构建K44R突变体后验证发现，其在高乳酸条件下丧失乳酸化能力，且无法促进ESCC细胞增殖、激活Wnt7b/β-catenin通路（ChIP-qPCR证实其与Wnt7b启动子结合减弱）；多位点突变体（仅保留K44）仍可激活Wnt7b表达。体内异种移植实验显示，K44R突变体组肿瘤体积和重量显著小于野生型组，证实乳酸诱导的H2BC9 K44乳酸化通过增强Wnt7b转录、激活Wnt/β-catenin信号促进ESCC增殖。