南京大学宋玉君等团队ACS Nano!!相分离工程化纳米马达实现脾-肿瘤双靶向逆转T细胞耗竭机制

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针对肿瘤免疫治疗中CD8+T细胞耗竭导致疗效受限的瓶颈问题，南京大学宋玉君教授团队联合多单位攻关，成功构建具有自主运动能力的相分离工程化Janus纳米马达系统。该研究通过创新性地结合细胞膜相分离技术与模块化纳米材料设计理念，在动态调控免疫微环境方面取得重要突破。

研究团队首先利用细胞膜流动性差异诱导的相分离现象，开发出具有不对称Janus结构的纳米马达。这种独特的结构设计赋予纳米颗粒在生理环境中自主运动的能力，使其能够响应肿瘤和脾脏组织中升高的活性氧浓度梯度，实现双靶向精准递送。通过将二甲双胍与CRISPR/Cas9基因编辑系统共载入纳米马达，实现了对T细胞代谢重编程与免疫检查点的双重调控。动物实验表明，该系统可显著改善CD8+T细胞的线粒体功能，抑制NLRP3炎症小体介导的免疫抑制通路，有效逆转肿瘤微环境和脾脏中的T细胞耗竭状态。

该研究创新性体现在三个方面：其一，首创基于相分离工程的Janus纳米马达构建策略，通过细胞膜修饰赋予纳米材料天然生物相容性与炎症趋化特性；其二，开发出双功能协同治疗体系，同步实现代谢干预与基因编辑，突破单一疗法的治疗局限；其三，构建模块化纳米平台，为智能纳米载体的开发提供新范式。临床前数据显示，该纳米马达可抑制肿瘤生长达67%，且未引发系统性免疫激活副作用，展现出良好的转化应用前景。该成果不仅为肿瘤免疫治疗开辟新路径，更为智能生物材料的开发提供了重要的理论和技术支撑。