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研究首先在一个包含5041个家庭的前瞻性出生队列中发现，母体血清胆固醇水平与子代CHD风险呈U型关联。在妊娠中、晚期，胆固醇水平最低（T1组）的母亲，其子代患CHD的风险显著升高（RR分别为1.52和1.73）【图1b-d】。这表明胆固醇过低或过高都可能增加风险，但低胆固醇的影响更为明确。

图1.母体胆固醇水平与先天性心脏病（CHD）发病率的关联性研究

为了验证因果关系，研究者在小鼠模型中使用了两种降胆固醇药物。结果显示，用药母鼠的血清胆固醇显著降低，其子代胚胎心脏的胆固醇含量也相应下降。

最重要的是，子代小鼠的CHD发病率从对照组的2.3%显著升高至14.2%（依折麦布组）和17.4%（阿托伐他汀组），最常见的亚型是室间隔缺损，直接证明母体胆固醇缺乏足以导致子代心脏畸形。

图2.母体低胆固醇小鼠模型子代冠心病（CHD）风险增加的验证

为了模拟临床常见的遗传易感背景，研究者从队列CHD患者中鉴定出一个反复出现的CYP51A1基因功能突变（I383V）【图3a-b】。该基因是胆固醇合成的关键酶。

突变小鼠胚胎心脏的胆固醇水平急剧下降，并且约32%的纯合突变新生儿出现心脏结构缺陷，如房间隔缺损、室间隔缺损和心肌变薄，证实该突变通过干扰胆固醇合成导致CHD【图3c-i】。

图3.Cyp51^I383V突变体导致胆固醇合成障碍，引发心脏发育异常

通过单细胞RNA测序等技术，他们发现突变小鼠心脏中的Hedgehog（Hh）信号通路活性显著降低。这个通路在胚胎发育，包括心脏发育中至关重要。其关键效应分子GLI1的蛋白和mRNA水平都下降了【图4a-d】。

进一步分析显示，Hh通路的下游核心心脏转录因子GATA4的表达也显著降低【图4e-f】。

免疫荧光染色证实，突变心脏的心肌壁和室间隔中GATA4阳性的心肌细胞数量减少，这可能是导致室间隔发育缺陷的直接原因【图4g-j】。

图4.由Cyp51^I383V变异引起的胆固醇缺乏导致Hedgehog通路活性受损及纤毛发生异常

这项研究最令人鼓舞的发现是，这种遗传或药理学因素导致的CHD风险是可干预的。对携带Cyp51突变母鼠进行高胆固醇饮食喂养后，其突变子代胚胎心脏的胆固醇水平得到恢复。

更重要的是，子代CHD的发生率从26.5%大幅降低至5.8%【图5a-c】。同时，心肌细胞增殖、GATA4表达等指标也得到挽救【图5d-i】，证明通过母体饮食补充胆固醇是一种潜在的预防性策略。

图5.对Cyp51^I383V突变携带母鼠进行高胆固醇饮食预处理可降低子代冠心病（CHD）风险