南京鼓楼医院AM | 仿生适应性留置微针用于糖尿病溃疡治疗

经皮给药具有血药浓度波动小、用药便捷、患者依从性好等优势，已成为主要给药途径之一，增强皮肤渗透性以提高药物利用率是该领域的重要发展方向。微针凭借尖锐针尖和微尺度尺寸，可在无损伤情况下将药物递送至深层组织，且材料选择灵活，能运输多种类型药物并调控释放速率。留置微针可剥离支撑基底，仅将针尖留在组织内，避免了基底贴附皮肤带来的不适感，但现有多数微针（包括留置型）针尖硬度较高，与组织力学性能不匹配，且多仅实现药物递送，缺乏与组织的进一步相互作用，亟需开发能适应组织、动员内源性细胞并调控局部微环境的微针系统。

自然界中多数生物能敏感响应环境变化并调整自身特性，受此启发，适配性材料已在多个领域发挥重要作用，但在生物医学领域（尤其是经皮给药）的探索较少。MSC 来源的外泌体具有独特功能和生物活性，可调节细胞增殖分化、调控微环境并改善组织生理状态，但现有外泌体载体微针受限于刚性结构和单一功能，实际性能不佳。

本研究开发了用于糖尿病溃疡治疗的仿生适应性留置微针，以封装 MSC 外泌体的可调节 PVA 水凝胶为针尖，可剥离 3M 医用胶带为支撑基底，通过模板复制与 3D 转移印刷结合制备。基于霍夫迈斯特效应，PVA 水凝胶的机械强度可在环境离子调控下匹配不同组织强度；同时，封装的 MSC 外泌体可有效促进成纤维细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞功能，改善创面微环境并加速修复。在 I 型糖尿病大鼠全层皮肤创面模型中的实验证实了该微针促进组织再生和糖尿病创面愈合的实际性能，在创面愈合、糖尿病并发症护理、组织工程等生物医学领域具有广阔应用前景。

留置微针的制备与表征

图 2：留置微针的制备与表征

(a) 制备流程示意图；(b) 留置微针贴片的光学图像；(c) 留置微针的俯视图；(d) 留置微针的荧光图像；(e) 针尖高度分布；(f) 针尖基底直径分布；(g) 传感器接近并按压针尖时，针尖承受的应力。数据以平均值 ± 标准差表示。FT：冻融；MN：微针。

针尖的离子响应性与机械强度调节

图 3：留置微针的体外性能

(a) 向琼脂糖块内留置的针尖添加硝酸铁溶液后的示意图和时序显微镜图像；(b) 留置微针应用于小鼠背部皮肤的示意图；(c) 微针按压小鼠皮肤及蓝色染色针尖留在皮肤内的光学图像；(d) 小鼠皮肤穿透效率和针尖 - 基底剥离效率计算；(e) 微针穿透 6 小时后，红色荧光纳米颗粒从留置微针扩散至小鼠背部皮肤不同深度的共聚焦荧光显微镜图像：(i) 针尖留在皮肤内；(ii) 移除针尖后；(f) 荧光纳米颗粒从针尖材料向 PBS 溶液中 3 天内的累积释放变化。

MSC 外泌体的生物功能

图 4：MSC 来源外泌体的生物功能

(a) 基质胶管状形成实验荧光图像：HUVECs 分别在 DMEM、微针 24 小时浸提液和载外泌体微针 24 小时浸提液中培养；(b) 管状形成定量分析；(c) NIH/3T3 细胞划痕实验光学图像；(d) 细胞迁移定量分析；(e) 巨噬细胞极化流式细胞术分析。

糖尿病创面治疗效果

图5：留置微针对糖尿病创面的治疗效果

图6：创面组织的组织病理学分析

本研究开发了封装 MSC 外泌体的仿生适应性留置微针，通过模板复制与 3D 转移印刷结合的方法制备，针尖为 PVA 水凝胶，支撑基底为可剥离 3M 医用胶带。3M 胶带可将针尖从干燥模板中粘出，接触体液后与针尖分离；基于霍夫迈斯特效应，PVA 水凝胶的机械强度可通过离子调控：制备过程中加入硫酸钠可提高针尖硬度以保障组织穿透，组织内留置的针尖经硝酸铁处理后可软化以适应创面环境。

MSC 外泌体可通过留置微针持续递送，有效调节成纤维细胞增殖迁移、促进血管内皮细胞管状形成、抑制巨噬细胞 M1 极化。在 I 型糖尿病大鼠全层皮肤创面模型中的实验证实，该微针可积极调控创面微环境，高效促进创面愈合，在糖尿病并发症护理和组织工程领域具有重要临床价值和应用潜力。

Zhang, X., Gan, J., Fan, L., Luo, Z. and Zhao, Y. (2023), Bioinspired Adaptable Indwelling Microneedles for Treatment of Diabetic Ulcers. Adv. Mater., 35: 2210903. 

https://doi.org/10.1002/adma.202210903