Sci Adv | 南京大学华子春等团队提出结直肠癌防治新策略:靶向激活Elovl6或膳食补充硬脂酸,通过代谢重编程抑制肿瘤
脂质代谢重编程是结直肠癌（CRC）的一个标志性特征，然而脂质介导肿瘤发生的具体分子机制以及所涉及的关键脂质代谢酶在很大程度上仍不明确。2026年2月13日，南京大学华子春、王婷婷，庄红芹和南京医科大学Feng Wang共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Elovl6 inhibits colorectal cancer progression through stearic acid–mediated mitochondrial fusion and metabolic reprogramming”的研究论文。该研究鉴定出超长链脂肪酸延伸蛋白6（Elovl6）是结直肠癌进展的关键调控因子。临床数据显示，Elovl6在结肠癌组织中显著下调，其低表达水平与患者不良预后相关。作者证实Elovl6具有显著的肿瘤抑制功能，能够在体外显著抑制细胞增殖，并在体内减弱肿瘤生长。从机制上讲，它通过阻止机会性病原菌的扩增来维持肠道菌群稳态，同时通过调控磷脂生物合成途径协调代谢重编程。值得注意的是，作者发现Elovl6的关键代谢产物硬脂酸能够通过稳定线粒体融合蛋白1来促进线粒体融合。这些发现不仅确立了Elovl6作为一个有前景的治疗靶点，也提示膳食补充硬脂酸可能成为预防和治疗结直肠癌的一种可行策略。结直肠癌（CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤，其全球发病率和死亡率分别位居第二和第三位。尽管遗传易感性和环境因素已被确认为结直肠癌发病的重要诱因，但肿瘤进展的分子机制仍未完全阐明。目前的临床管理以分子分型为指导，采用多模式策略，即对经生物标志物筛选的患者联合应用手术、全身性化学治疗、分子靶向药物及免疫治疗。尽管治疗手段不断进步，患者的5年生存率仍不理想，尤其是晚期患者。面对高发病率、高死亡率及疗效有限等持续存在的挑战，亟需发现新的分子靶点并深入阐明结直肠癌的发病机制，以开发更有效的治疗和预防策略。脂质代谢重编程日益被认为是癌症的一个标志性特征。越来越多的证据表明，脂质代谢失调，如异常的脂质积聚、脂肪生成和脂肪分解，与结直肠癌的疾病进展密切相关。值得注意的是，特定的脂质种类，包括脂肪酸、胆固醇衍生物和氧化脂质，已被证实参与结直肠癌的生长、存活和转移扩散。因此，关键的脂质代谢酶已成为有前景的治疗靶点。尽管取得了这些进展，脂质代谢重编程驱动结直肠癌发病的确切分子机制仍未完全清楚，这构成了开发靶向代谢疗法的一个关键障碍。模式机理图（图片源自Science Advances ）极长链脂肪酸延伸蛋白6（Elovl6）是脂肪酸合成过程中的限速酶，负责催化含14、16和18个碳原子的饱和及单不饱和脂肪酸的延伸。既往研究表明，Elovl6在调节肥胖及相关代谢性疾病（包括胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝病）中发挥重要作用。近期研究显示，Elovl6与炎症性疾病密切相关，包括减轻高脂饮食诱导的肝脏炎症、抑制肺纤维化以及调节机械性皮肤损伤。此外，Elovl6还参与多种癌症（包括结直肠癌）的细胞增殖和细胞凋亡过程。然而，Elovl6在结直肠癌进展中的具体作用机制及其对代谢重编程的影响尚不清楚，有待进一步研究。本研究证实，与癌旁正常组织相比，结直肠癌患者肿瘤组织中Elovl6的表达水平降低。为了进一步探究Elovl6在结直肠癌中的功能，作者构建了Elovl6全身敲除（KO）小鼠和结肠特异性Elovl6敲除（CKO）小鼠。研究结果证实，Elovl6在体内发挥结直肠癌抑癌因子的作用。从机制上，作者发现敲除Elovl6会导致肠道菌群失调和代谢改变，从而促进肿瘤发生。此外，Elovl6通过抑制线粒体融合蛋白1（MFN1）的泛素化，以硬脂酸（SA）依赖的方式调控线粒体动力学。这些发现提示，Elovl6可能作为一种新的预后生物标志物和结直肠癌的潜在治疗靶点。https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz2892内容为【iNature】公众号原创，
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