IF33!恭喜南京医科大学王学浩院士再登顶刊!靠“多组学+基因敲除”思路1天Accept!
- 2026-03-18 14:43:30
引言
eIF3f 竟是肝癌的 “帮凶”，靠调控脂肪酸合成让肿瘤恶性升级，还会躲避免疫攻击！🔥
🔑 肝癌高发且致死率高，脂肪酸代谢紊乱是其关键特征，但其调控机制一直未被摸清。
🔑 南京医科大学首家附属医院发现 eIF3f 在肝癌中高表达，与不良预后相关，是推动肿瘤发展的关键分子。
🔑 该发现为肝癌精准治疗找到新靶点，也为联合免疫治疗提供了新方向。
🔑 一起扒一扒背后的思路逻辑吧！
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📣肝癌致死率居高不下，脂肪酸代谢紊乱是其重要特征，但其调控机制尚未明晰。因此，探究相关调控分子，对研发肝癌精准治疗方案意义重大。🌏
✅ 模型构建
建立肝癌患者来源类器官模型，构建小鼠、斑马鱼等多物种体内肿瘤模型，验证肿瘤恶性表型。
✅ 多组学分析
整合单细胞 / 空间转录组学、代谢组学、蛋白质组学及 IP-MS，结合代谢流分析筛选关键分子与通路。
✅ 基因敲除
shRNA 敲低、LNP 递送 siRNA 实现肝脏靶向基因敲除，慢病毒介导过表达，构建基因突变体验证蛋白功能域。
✅ 数据库分析
利用TCGA 公共数据库做差异分析与预后分析，结合 MsigDB、UbiBrowser 等预测泛素化 / 磷酸化位点。
✅ 表型与分子验证
开展细胞增殖、迁移等体外实验，通过 Co-IP、GST pull-down 等验证蛋白互作，检测脂质代谢相关指标。
🎯 eIF3f 高表达关联不良预后
肝癌组织中 eIF3f 表达显著上调，与患者不良预后紧密相关；
空间转录组学证实，HCC 细胞中 eIF3f 水平明显高于癌旁正常肝细胞。
（通过将类器官单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析与大规模数据库分析相结合，探索同时影响 HCC 中FAM（脂肪酸代谢）和恶性肿瘤的基因。）
🎯 eIF3f 促进 HCC 恶性进展
体外实验：eIF3f 敲低抑制肝癌细胞 / 类器官增殖、迁移和侵袭，过表达则增强相关表型；
体内实验：多物种模型（小鼠、斑马鱼）中，eIF3f 敲低抑制肿瘤生长和肺转移、延长生存期，过表达则相反。
（eIF3f水平升高可促进体外和体内 HCC 恶性转化）
🎯 eIF3f 调控脂肪酸合成与积累
多组学分析显示，eIF3f 过表达组脂质代谢物富集，脂肪酸合成（FAB）通路显著激活；
代谢流分析证实，eIF3f 促进葡萄糖向脂肪酸（C16:0、C16:1 等）转化，增加脂质滴及甘油三酯、胆固醇积累；
FASN 抑制剂 TVB-2640 可部分逆转 eIF3f 过表达介导的肿瘤促进作用。
（eIF3f增强 HCC 中脂肪酸（FAB）及脂质的积累。）
🎯 eIF3f 与 ACSL4 直接互作
IP-MS、Co-IP 等实验证实，eIF3f 与 ACSL4 直接结合，结合区域分别为 eIF3f 的 MitMem 区（223-357 位氨基酸）和 ACSL4 的中央区（238-474 位氨基酸）；
3D docking 及突变实验确定，eIF3f 的 F257、D281 等位点与 ACSL4 的 K397、Q390 等位点为关键互作位点。
（eIF3f特异性与FAB关键因子ACSL4相互作用。）
🎯 eIF3f 稳定 ACSL4 的机制
eIF3f 通过 MPN 结构域的去泛素化活性，抑制 ACSL4 的 K48 连接泛素化及蛋白酶体降解；
MPN 结构域的 KKV 位点是 eIF3f 去泛素化活性关键，ACSL4 的 K148 和 K536 位点是核心去泛素化位点；
NEDD4L 促进 ACSL4 的 K48 连接泛素化，eIF3f 可部分逆转该作用。
（eIF3f抑制K48连接泛素介导的ACSL4蛋白酶体降解）
🎯 SRPK1 介导 eIF3f 磷酸化
去磷酸化实验表明，磷酸化参与 eIF3f 与 ACSL4 的相互作用；
SRPK1 可磷酸化 eIF3f 的 Ser266 位点，增强二者结合，SRPK1 抑制剂 SPHINX31 则减弱该互作。
（SRPK1介导的eIF3f Ser266磷酸化促进其与ACSL4的相互作用。）
🎯 ACSL4 介导 eIF3f 功能
Rescue 实验证实，ACSL4 过表达可逆转 eIF3f 敲低导致的 FAB 减弱和脂质积累减少，反之亦然；
ACSL4 过表达可部分恢复 eIF3f 敲低对 HCC 恶性表型的抑制，ACSL4 敲低则逆转 eIF3f 过表达的促进作用。
🎯 eIF3f 影响免疫微环境
eIF3f 敲低增加肿瘤组织中 CD8⁺T 细胞浸润及 IFN-γ、GZMB 阳性 CD8⁺T 细胞比例，过表达则相反；
临床样本分析显示，eIF3f 表达与 ACSL4 正相关，与 CD8⁺T 细胞数量、GZMB 水平负相关。
（eIF3f水平升高与 HCC 中CD8+ T细胞浸润减少相关。）
🎯 靶向 eIF3f 增强抗 PD-1 疗效
LNP-siEIF3F 可靶向肝脏递送 siRNA，抑制肿瘤生长，延长模型小鼠生存期；
LNP-siEIF3F 与抗 PD-1 联合治疗，较单药更显著抑制肿瘤生长、增加 CD8⁺T 细胞浸润及活化，延长生存期。
（靶向eIF3f可减轻肿瘤负荷并提高抗PD-1疗法在小鼠中的疗效。）
⭐ 综上，本研究揭示 eIF3f 通过稳定 ACSL4 促进肝癌脂肪酸合成，还抑制 CD8⁺T 细胞浸润。靶向这一轴可延缓肿瘤进展，联合抗 PD-1 疗效更佳，为肝癌精准治疗提供新方向与潜在靶点。
今天的分享就到这里了！我们下次见！
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