J Adv Res︱南京大学朱武生团队合作揭示心磷脂调控脑缺血再灌注损伤的分子机制

撰文︱董威辰

审阅︱朱武生

责编︱王思珍

卒中是全球致死及致残的主要病因之一。目前，血管内治疗已经成为大血管闭塞性卒中的一线治疗方案，但是，即使闭塞血管成功再通，仍有接近一半的患者不能获得良好预后。脑缺血再灌注损伤是这一现象背后的核心机制之一，联合多靶点脑保护治疗被认为有助于改善患者预后，但是目前临床可用的脑保护治疗药物仍十分有限，亟需探究脑缺血再灌注损伤新的病理生理机制和干预靶点。心磷脂主要定位于线粒体内膜，是维持线粒体稳态的关键脂质分子。心磷脂代谢紊乱参与了多种中枢神经系统疾病的发生发展过程，但是脑缺血再灌注损伤中是否存在心磷脂代谢异常尚不清楚。

近日，南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）朱武生教授团队联合南京大学医学院李宽钰教授、南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）谢怡副主任医师在Journal of Advanced Research杂志上发表了题为“Restoring cardiolipin homeostasis mitigates cerebral ischemia-reperfusion injury by suppressing ATG5-mediated neuronal autophagy-dependent ferroptosis”的文章，阐述了心磷脂代谢紊乱在脑缺血再灌注损伤中的病理生理作用，证实了维持心磷脂稳态可通过抑制神经元自噬依赖性铁死亡发挥脑保护作用。

研究人员首先利用脂质组学检测短暂性大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion, tMCAO）模型小鼠脑组织心磷脂水平改变，发现梗死周围区脑组织中心磷脂含量显著降低，同时伴随脂肪酸侧链基团组成改变。免疫荧光结果证实，心磷脂在皮层脑组织中主要定位于神经元中且在脑缺血再灌注后显著下降；外源性补充心磷脂可减轻Neuro-2a细胞缺血再灌注损伤，提示维持心磷脂稳态具有减轻脑缺血再灌注损伤的治疗潜力。

图1. 脑缺血再灌注后梗死周围区脑组织心磷脂代谢异常。

为进一步明确心磷脂下降的原因，研究人员通过分析发现细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）介导的心磷脂释放是脑缺血再灌注后神经元心磷脂下降的主要原因之一。体内外实验通过给予EV抑制剂或干预EV形成关键分子RAB27A均能显著影响神经元心磷脂水平，但以上方法并未减少小鼠脑梗死体积，提示可能需要更具心磷脂靶向性的干预手段。

图2. 神经元通过EV途径释放心磷脂是引起心磷脂水平下降的主要原因之一。

SS-31是一种特异性心磷脂靶向多肽，能够维持心磷脂的稳定。研究人员证实SS-31可以抑制脑缺血再灌注后心磷脂释放并恢复神经元中心磷脂水平。功能验证实验证实了SS-31可以减小脑梗死体积、减轻小鼠感觉运动功能缺损和脑水肿程度，并改善小鼠的长期认知记忆功能，这些都说明：恢复神经元心磷脂稳态可减轻脑缺血再灌注损伤。

图3. 维持心磷脂稳定可以减轻脑缺血再灌注损伤。

研究人员进一步探究维持心磷脂稳态发挥保护作用的具体机制。通过体外实验对细胞死亡方式进行筛选，发现SS-31对铁死亡的抑制作用最为显著；后续研究证实维持心磷脂稳态可以显著减轻脑缺血再灌注后神经元铁死亡。利用PCR阵列等相关实验对SS-31抑制神经元铁死亡的下游分子进行筛选及验证，研究人员发现ATG5介导的细胞自噬在SS-31处理后显著被抑制，激活自噬或过表达ATG5可抵消SS-31减轻脑缺血再灌注损伤及抑制神经元铁死亡等保护效应。这些结果说明：维持心磷脂稳态可通过降低ATG5表达水平，抑制自噬依赖性神经元铁死亡，从而减轻脑缺血再灌注损伤。

为明确心磷脂代谢紊乱的临床相关性，研究人员纳入急性前循环大血管闭塞性卒中行血管内治疗且成功再通的患者，检测血浆心磷脂水平与患者预后的相关性。统计结果显示，血浆心磷脂水平升高是患者不良预后的独立危险因素，说明血浆心磷脂可作为预测血管内治疗成功再通患者预后的潜在分子标志物。

图4. 血浆心磷脂水平与急性大血管闭塞性卒中血管内治疗成功再通患者预后存在相关性。

图5. 文章总结图：脑缺血再灌注后，神经元通过EV途径释放心磷脂是引起心磷脂水平降低的原因之一；使用SS-31维持心磷脂稳定可抑制ATG5介导的自噬依赖性神经元铁死亡从而减轻脑缺血再灌注损伤。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.03.014

南京大学医学院附属金陵医院董威辰博士、南京大学医学院博士毕业生、葡萄牙古尔班基安分子医学研究所章文鑫博士后、南京大学医学院附属金陵医院黄丽博士、肖露露主治医师为论文的共同第一作者。南京大学医学院附属金陵医院朱武生教授、南京大学医学院李宽钰教授、南京医科大学附属南京医院谢怡副主任医师为论文的共同通讯作者。本研究得到了西湖大学杨丹教授的帮助和支持，同时得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目的支持。