IF8.3!南京医科大学“国自然+多组学”力作拿下一区TOP!鼠尾草提取物口服竟能抗新生血管!

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👁️‍🗨️ 眼内新生血管是致盲的主因，现有抗VEGF疗法存在耐药与侵入性局限。来自南京医科大学附属眼科医院的姜沁教授与薛劲松教授团队，首次揭示天然化合物龙涎香醇可通过口服抑制PI3K-AKT-FOXO1通路，为眼病治疗带来全新突破。

标题：全面的多组学和药代动力学揭示了Sclareol在抑制眼部新生血管形成中的作用

发表期刊：Phytomedicine

发表时间：2025年7月25

影响因子：8.3/Q1

眼内新生血管易致盲，抗VEGF疗法有局限。南京医科大学姜沁、薛劲松教授发现：天然龙涎香醇可口服抑制PI3K-AKT-FOXO1通路，带来新突破。

团队采用OIR与CNV双动物模型，结合转录组与代谢组多组学、口服药代动力学、网络药理及分子模拟，并通过IGF-1中介回复实验反向验证，系统揭示龙涎香醇作用机制。

基于CCK-8、EdU及Ki67染色，SCL浓度依赖地抑制缺氧诱导的HRMECs增殖，诱导G0/G1期阻滞。FITC-dextran及TEER证实SCL降低通透性。免疫荧光显示SCL恢复ZO-1、β-catenin、VE-cadherin表达。

图1：SCL抑制增殖并改善紧密连接

Transwell及划痕实验显示SCL抑制缺氧下HRMECs迁移。管形成及3D珠出芽实验证实SCL减少成管能力。离体脉络膜培养显示：SCL以浓度及时间依赖性方式抑制缺氧诱导的choroidal sprouting。

图2：SCL抑制迁移/成管/出芽

口服300mg/kg SCL后，血浆T_max=1h，C_max=5712ng/ml。视网膜C_max=6.17ng/mg，脉络膜C_max=6.67ng/mg，T_1/2分别为2.85h及3.98h。证实SCL可穿透BRB并在眼内蓄积。

图3：口服SCL药代曲线

口服SCL未引起体重下降或心/肝/脾/肺/肾/视网膜结构异常。RBPMS/NeuN/IB4染色显示RGCs及血管无损伤，TUNEL阴性。证实该给药方案对幼鼠及成鼠均无显著毒性。

图4：SCL安全性组织学评估

OIR模型中，SCL减少无血管区、新生血管簇及丝状伪足。CNV模型中，SCL降低IB4染色面积、OCT/OCTA病变范围及FFA渗漏。SCL联合Eylea疗效优于单用，高剂量SCL等效于Eylea。

图5：SCL减轻OIR/CNV病变

在对Eylea耐药的老年CNV小鼠中，SCL单用或联合Eylea显著减少CNV面积及渗漏。SCL上调ZO-1表达并恢复EC间紧密连接，而Eylea对老年小鼠ZO-1无改善作用。

图6：RNA-seq富集分析

SCL降低缺氧下EC的ECAR及OCR，抑制糖酵解/线粒体呼吸。减少葡萄糖摄取、乳酸、丙酮酸、NAD⁺/NADPH比值、ROS、MDA，升高CAT/GSH-Px/SOD活性及GSH/GSSG比值。

图7：ECAR/OCR及氧化应激

SCL降低缺氧诱导的p-PI3K、p-AKT、p-FOXO1及胞浆FOXO1，增加核内FOXO1。下调Cyclin D1/E1，上调P21/P27。免疫荧光证实SCL促进FOXO1核转位。

图8：Western及免疫荧光验证

IGF-1激活PI3K-AKT后，逆转SCL对FOXO1核转位的诱导。回复实验显示：IGF-1消除SCL对增殖、迁移、成管、出芽、糖酵解、线粒体呼吸的抑制作用。体内OIR/CNV模型同样验证。

图9：IGF-1逆转SCL效应

南京医科大学姜沁、薛劲松教授（共同通讯）发现：天然龙涎香醇口服可抑制PI3K-AKT-FOXO1通路，抗眼内新生血管。双模型+多组学+药代+中介分析揭示机制，联合抗VEGF可克服耐药。