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IF9.7!重磅出炉!南京医科大学团队“MR+机器学习”新框架荣获双一区TOP!

2026-05-14 06:20:10

PART 01

引言

⁉️你知道么？农药暴露与肠道菌群紊乱均与高血压风险升高相关，但二者在人群中的交互作用尚不明确。

‼️南京医科大学顾爱华、杭东团队（联合南京医科大学第二附属医院等单位），针对中国江苏人群血清农药暴露、肠道菌群与高血压的关联及交互机制开展人群整合研究。

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PART 01

文献解读

研究概述

纳入江苏 218 名成人，检测血清农药与肠道宏基因组，构建环境风险评分（ERS），结合多变量回归、孟德尔随机化、中介分析及机器学习开展研究。发现 14 种农药与高血压风险升高相关，ERS 可强化该关联；农药暴露显著改变菌群结构，梭菌属等与高血压存在潜在因果关系。农药暴露与卡特氏杆菌存在交互作用，高 ERS 联合高丰度卡特氏杆菌使高血压风险升高近 4 倍。肠道菌群在农药与高血压间发挥中介作用，神经网络模型预测效能最佳（AUC=0.897）。

研究方法

研究设计与研究对象

采用横断面研究，纳入江苏省 218 名 45–75 岁成人，排除认知障碍、无法提供样本及近 3 个月使用抗生素者。通过面对面访谈收集基线信息，采集静脉血与粪便样本，−80℃保存。

高血压诊断标准

依据 2024 中国高血压防治指南，满足以下任一标准即诊断：收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg；既往确诊高血压；正在服用降压药。

农药暴露评估

采用 LC-MS/MS 检测血清中 47 种农药浓度，构建环境风险评分（ERS）综合评价混合农药暴露水平。

粪便宏基因组测序与生物信息学分析

对粪便样本进行宏基因组测序，完成序列质控、组装、基因预测、物种注释及 GO/KEGG 功能富集分析。

孟德尔随机化分析（MR）

以遗传变异为工具变量，采用 IVW、MR-Egger 等方法，分析肠道菌群与高血压的潜在因果关系，分欧洲、东亚人群验证。

机器学习模型构建与评估

经 Lasso 筛选特征，构建 13 种模型预测高血压，以神经网络模型最优（AUC=0.897），并用 SHAP 值解释模型。

协变量与统计分析

校正年龄、性别、BMI、生活方式等混杂因素；采用回归、中介分析、交互分析等，P<0.05 为差异有统计学意义。

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研究结果

一、基线特征与农药暴露情况

▶本研究纳入 218 名研究对象，169 人提供粪便样本；平均年龄 62.00±6.94 岁，高血压患病率 82.6%。高血压组 BMI 更高、鲜果摄入更少，尿酸、血糖等指标显著升高。253 种农药中 47 种检出率 > 50%，浓度最高的为 4 - 氯苯氧乙酸等，农药间以共暴露为主。

▶多因素回归显示苯达松、全氟己烷磺酸等 14 种农药与高血压风险相关。弹性网络筛选变量构建环境风险评分（ERS），ERS 与高血压风险呈显著正相关（图 1a）。

▶网络毒理学分析显示，苯达松、全氟己烷磺酸与高血压共享 1546 个靶点（图 1b），GO 与 KEGG 富集于脂质代谢、PPAR 信号、动脉粥样硬化等通路（图 1c、1d）。

图1：

农药暴露与高血压及肠道菌群组成的关联分析。

二、农药暴露与肠道菌群的关联

▶按农药暴露水平将人群分为两类（亚组 2 暴露水平更高），亚组间血清农药浓度存在显著差异。

▶PERMANOVA 分析显示，农药暴露亚组和高血压状态是影响肠道菌群结构的主要因素，其中苯达松对菌群变异的解释度最高（图 1e）。

▶两组菌群互作网络参数差异显著，高暴露组 Prevotella sp.TF12-30 丰度降低、Phocaeicola massiliensis 丰度升高。

三、高血压患者中肠道菌群组成与菌群网络的改变

▶高血压患者肠道菌群发生改变：

两组 α 多样性无显著差异，但 β 多样性明显分离，菌群主坐标与 BMI、血压相关。
产短链脂肪酸菌（如Ruminococcus callidus）减少，促炎相关菌（如Bacteroides salyersiae）增多。
共丰度网络显示，健康组菌群网络更大、连接更紧密，高血压组网络碎片化、稳定性降低（图 2a-b）。
NetMoss 分析筛选出 130 个属、650 个物种与菌群从健康向高血压状态的转变相关。

图2：

高血压患者与健康对照者的微生物互作组比较。

四、高血压相关微生物类群的鉴定

▶高血压组与健康对照组在属水平菌群组成存在显著差异：

高血压组罗姆布茨菌属（Romboutsia）丰度升高，厌氧球蛋白菌属（Anaeroglobus）呈下降趋势（图 2c）。
物种水平上，乖巧瘤胃球菌（Ruminococcus callidus）、微小巨球型菌（Megasphaera micronuciformis）与高血压风险降低相关；产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）、蒂莫宁罗姆布茨菌（Romboutsia timonensis）等则与高血压风险升高相关（图 2d）。
其中6 个物种在 LEfSe 和 NetMoss 分析中关联结果稳定，提示高血压患者存在特征性肠道菌群结构改变。

五、肠道菌群与农药暴露在高血压风险中的交互作用

▶采用多因素 logistic 回归分析肠道菌群与农药暴露的交互作用。结果显示，环境风险评分（ERS）与多个菌属存在显著交互作用，其中卡特氏杆菌（Catenibacterium）在 ERS 和苯达松与高血压的关联中均表现出稳定交互效应。

▶按 Catenibacterium 丰度中位数分组后，高丰度组中 ERS 与高血压的关联显著增强（OR=9.14），提示该菌可放大农药相关高血压风险（图 3a、3b）。PCoA 分析显示，高 ERS + 高 Catenibacterium 个体的菌群结构沿 PCoA1 轴明显分离（图 3c），证实肠道菌群与农药暴露在高血压发病中存在协同作用。

图3：

ERS 与肠道菌群对高血压风险的交互作用。

六、肠道菌群介导农药暴露与高血压之间的关联

▶线性回归显示，ERS 评分代表的农药暴露与肠道菌群组成显著相关：多数菌属（如Limosilactobacillus 纤毛乳杆菌属、Selenomonas 新月单胞菌属）丰度下降，部分菌种（如Clostridium perfringens 产气荚膜梭菌、Bacteroides intestinalis 肠道拟杆菌）丰度上升。

▶功能分析显示，高血压组有 57 条功能通路显著上调，包括金属羧肽酶活性、肽代谢、细胞壁相关通路及RNA 降解、代谢通路等（图 4）。

▶双向中介分析表明，农药暴露更倾向于介导菌群与高血压的关联。其中Alistipes putredinis 腐败别样杆菌在 ERS、苯达松与高血压间发挥双向中介作用；多个梭菌分支（如 Clostridium sp.CAG.245 等）在多种农药与高血压的关联中表现出显著中介效应。

图4：

肠道微生物组功能整合在环境暴露与高血压关联中的作用。

七、支持肠道菌群在高血压中具有因果作用的遗传学证据

▶基于 MiBioGen 的微生物组遗传数据，选取 1491 个 SNPs 作为 119 个菌属的工具变量（IV），Cochran’s IVW Q 检验显示除少数菌属外无明显异质性。

▶IVW 分析发现8 个菌属与高血压存在显著关联：

黄杆菌属（Flavonifractor）、土孢杆菌属（Terrisporobacter）、瘤胃球菌 2 属（Ruminococcus2）、塞内加尔杆菌属（Senegalimassilia）、霍尔德曼菌属（Holdemania）为保护因素
奥尔森菌属（Olsenella）、毛螺菌科 FCS020 群（Lachnospiraceae FCS020 group）、梭菌 innocuum 群（Clostridium innocuum group）为危险因素。

▶敏感性分析（留一法、MR-Egger 回归）未发现明显水平多效性，结果稳健。

▶在东亚人群队列的物种水平 MR 分析中，鉴定出 12 个与高血压相关的菌种：

甲基戊糖梭菌（Clostridium methylpentosum）、咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）等 10 个菌种为危险因素
阿氏肠杆菌（Enterobacter asburiae）、粪便拟杆菌（Bacteroides stercoris）为保护因素。

▶除Prevotella amnii（安氏普雷沃氏菌）外，多数菌种无异质性与多效性。

▶梭菌属（Clostridium）在欧洲人群与东亚人群中结果方向一致，支持其在高血压中的潜在因果作用。

八、机器学习模型的构建与解读

▶基于农药、肠道菌群与高血压的潜在关联，本研究用 13 种机器学习模型预测高血压，经 Lasso 回归筛选 32 个特征（如 ERS、BMI），样本 6:4 分为训练集与测试集。

▶嵌套 10 折交叉验证显示 NeuralNet 模型性能最优（AUC=0.897），预测可靠且临床适用性良好。

▶采用SHAP 方法解读模型：高血压预测的 top3 微生物特征为杏仁泪孢菌（Lacrimispora amygdalina）、克雷伯氏菌 MS_92-3 株（Klebsiella sp.MS_92-3）、乖巧瘤胃球菌（Ruminococcus callidus），宿主因素中总胆红素、BMI 贡献最高（图 5a）；高丰度杏仁泪孢菌、低丰度乖巧瘤胃球菌及高 BMI 均显著增加高血压风险（图 5b），单样本 SHAP 瀑布图可直观追踪个体预测路径（图 5c）。

八、机器学习模型的构建与解读

▶嵌套 10 折交叉验证显示 NeuralNet 模型性能最优（AUC=0.897），预测可靠且临床适用性良好。