【ACS Catal.】南京工业大学毛建友/宾夕法尼亚大学Patrick J. Walsh /南开大学许秀芳团队:异双金属碱催化提升1,4-加成前亲核试剂pKa极限

首先，作者以N,N-二甲基肉桂酰胺与甲苯为模型底物对反应条件进行系统筛选。单一碱LiN(SiMe₃)₂、NaN(SiMe₃)₂、KN(SiMe₃)₂与CsN(SiMe₃)₂都难以获得目标产物，溶剂筛选表明DMF可显著提升转化效率。作者进一步考察了LiN(SiMe₃)₂与不同铯盐的组合后发现，CsF为最优铯源，可使模版反应的GC产率提高到95%，分离产率为78%。经过对催化剂用量、底物与溶剂量等条件的细致优化，最终确定标准条件为：20 mol% LiN(SiMe₃)₂和10 mol% CsF为催化剂、DMF为溶剂，在110 ℃下反应12小时，以83%的收率得到了目标产物3aa。

（图源：ACS Catal.）

在最优条件下，作者对α,β-不饱和酰胺与甲苯类底物的适用范围进行考察。对于含各类取代基的N,N-二甲基肉桂酰胺，包括含甲氧基、甲基、卤素、萘基与杂环的底物均可顺利反应，以良好至优异收率得到目标产物。甲苯、卤代甲苯、多甲基取代甲苯、乙苯、丙苯、甲基萘等底物均能兼容反应，多甲基取代甲苯需适当提高催化剂用量即可获得理想收率。该体系同样适用于N,N-二乙基、N,N-二异丙基等不同氮取代的α,β-不饱和酰胺，而α,β-不饱和酮、肉桂醛等羰基化合物则难以实现目标转化（Scheme 3）。

（图源：ACS Catal.）

为进一步拓展催化体系的应用，作者将底物范围扩展至2-甲基噻吩类杂环底物（pKa≈42）。经过条件调整，确定以10 mol% LiN(SiMe₃)₂与10 mol% CsN(SiMe₃)₂作为催化剂，可高效实现2-甲基噻吩及其衍生物与α,β-不饱和酰胺的选择性1,4-加成。各类芳基、杂芳基取代α,β-不饱和酰胺均表现出良好反应性，烷基取代、卤素取代的2-甲基噻吩同样适用，以55%–87%收率得到一系列噻吩基取代酰胺衍生物，首次实现烷基噻吩C(sp³)−H键对α,β-不饱和酰胺的催化1,4-加成（Scheme 5）。

（图源：ACS Catal.）

该反应可顺利进行克级规模放大，5 mmol规模下仍能以76%-90%收率得到目标产物，展现出规模化制备潜力。加成产物中的酰胺基团可经水解、还原、酯化等经典转化，高效制备羧酸、胺、酯等重要中间体。其中，TRPV1拮抗剂关键中间体的合成路线由传统5步缩短至3步，总收率由19%-25%提升至29%，在药物分子高效合成中具备显著应用价值（Scheme 6）。

（图源：ACS Catal.）

机理研究表明，反应的平行动力学同位素效应KIE=4.4，证实甲苯苄位C−H键断裂为该催化反应的决速步。对比实验证实，LiN(SiMe₃)₂与CsF原位生成CsLi[N(SiMe₃)₂]₂异双金属活性物种，且氟离子不参与催化循环，仅通过金属交换过程推动活性物种形成。冠醚配位实验显示，封闭Li⁺或Cs⁺的配位位点会显著降低反应效率，证明两种金属的开放配位位点对协同催化至关重要。

（图源：ACS Catal.）

DFT计算深入揭示了Li⁺/Cs⁺协同催化机制。异双金属Li⁺/Cs⁺组合的去质子化能垒（24.0 kcal/mol）远低于同金属Cs⁺/Cs⁺体系（34.3 kcal/mol），外部π-活化过渡态TS₁-C₂能垒低至19.4 kcal/mol，为最优反应路径。Cs⁺通过强阳离子-π相互作用活化芳环，增强苄位C−H键酸性。Li⁺半径更小，可稳定氮负离子、缩短质子转移距离，提升过渡态稳定性。整个催化循环中，sp³C−H键断裂为决速步，总能垒为21.9 kcal/mol，与实验观测完全吻合。此外，计算得到的反应势能面、理论KIE值均与实验结果高度吻合，直接验证了计算模型与催化机理的可靠性。对氯甲苯等取代底物计算能垒更低，完美解释底物活性差异。

（图源：ACS Catal.）

南京工业大学、南开大学与宾夕法尼亚大学合作团队开发了LiN(SiMe₃)₂/Cs⁺异双金属碱催化体系，成功实现极弱酸性C−H键（pKa>40）对α,β-不饱和酰胺的1,4-加成，将布朗斯特碱催化的1,4-加成反应的前亲核试剂pKa上限由35提升至40以上。反应以甲苯、2-甲基噻吩等大宗化学品作为亲核试剂，无需使用有机金属试剂与过渡金属催化剂，原子经济性高、底物普适性广、可规模化放大。实验与计算结合阐明了Li⁺与Cs⁺协同的阳离子−π活化与去质子化机制，为异碱金属催化体系的设计提供了通用策略，为药物分子、功能材料中C(sp³)−C(sp³)键的绿色构建开辟了新路径。

Raising the pKa Limit of Pronucleophiles in 1,4-Additions via Heterobimetallic Alkali-Metal Catalysis. 

Yuanyun Gu, Ruyuan Ma, Shenhao Zuo, Guoqing Liu, Guorong Li, Rui Yu, Dan Xiong, Xiufang Xu,* Patrick. J. Walsh,* Jianyou Mao*

ACS Catalysis, DOI: 10.1021/acscatal.6c01195