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南京医科大学 & 徐州医科大学团队2026年发表42.5分新研究:肿瘤氨代谢重编程 Treg,破解免疫治疗耐药新机制

2026-05-09 15:02:15

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导读

调节性 T 细胞（Tregs）在恶劣的肿瘤代谢微环境中适应并介导免疫抑制，但其具体机制尚未明确。该研究通过空间多组学技术证实，肿瘤微环境中高浓度的氨是驱动 Treg 富集、抑制效应 T 细胞的核心代谢因子。Tregs 通过尿素循环解毒与精胺合成代谢两条特异性通路适应氨胁迫：一方面上调精氨酸琥珀酸裂解酶（ASL） 解除氨毒性；另一方面经FOXP3-SMS - 精胺 - PPARγ轴增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）与免疫抑制功能。临床层面，抗 PD-1 治疗引发的肿瘤细胞死亡会通过转氨作用释放大量氨，进一步强化 Treg 并导致免疫治疗耐药。靶向氨代谢（如 GLUD1 抑制剂）可有效抑制 Treg、恢复抗肿瘤免疫，为下一代肿瘤免疫治疗提供全新策略。

Part.1

研究背景解读

1. Treg 与肿瘤免疫逃逸

FOXP3⁺ Treg 是肿瘤微环境（TME）中核心免疫抑制细胞，随肿瘤进展大量富集，直接导致 CD8⁺/CD4⁺效应 T 细胞耗竭与凋亡，是免疫治疗失败的关键原因。但Treg 为何能在肿瘤代谢恶劣环境中存活并富集，而效应 T 细胞不能，长期悬而未决。

2. 肿瘤谷氨酰胺分解与氨积累

谷氨酰胺分解是肿瘤核心代谢特征，其副产物氨在 TME 中大量累积。已有研究证实氨可诱导 CD8⁺ T 细胞死亡或耗竭，但氨对 Treg 的作用及调控机制完全未知。

3. 肝脏的特殊性

肝脏是全身氨解毒核心器官，而肝癌（HCC）对 PD-1 抑制剂响应率不足 20%，氨代谢重编程极可能是肝癌免疫抑制与耐药的关键推手。

4. 现有治疗瓶颈

谷氨酰胺酶（GLS1）抑制剂可降低氨水平，但无法完全逆转免疫耐药；抗 PD-1 治疗后 Treg 反而增加，耐药机制与代谢产物的关联亟待阐明。

Part.2

研究思路解析

该研究采用 “临床空间多组学→细胞分子机制→动物模型验证→临床转化” 的完整逻辑链：

空间定位：利用空间转录组 + 空间代谢组，定位肝癌中高谷氨酰胺分解、低尿素循环、高氨、高 Treg的共定位区域。
因果验证：体外氨处理、体内氨饮食 / 氨注射，证实氨选择性保护 Treg、杀伤效应 T 细胞。
机制拆解
解毒通路：氨→SRC3/STAT3→ASL 上调→尿素循环激活→解毒。
功能强化通路：氨→FOXP3→SMS 上调→精胺生成→结合 PPARγ→增强 OXPHOS 与抑制功能。
耐药机制：揭示抗 PD-1 诱导肿瘤死亡→转氨作用释放氨→强化 Treg→免疫耐药的新环路。
转化策略：验证GLUD1 抑制剂 + 抗 PD-1可阻断氨生成、克服耐药。

Part.3

主要研究结果展示

结果1：高谷氨酰胺分解 + 低尿素循环 = 氨积累 + Treg 富集

人类肝癌空间多组学显示：Treg 仅富集在谷氨酰胺分解活跃、尿素循环受抑的肿瘤区域，该区域氨浓度显著升高。
小鼠肝癌模型、肺癌 / 肠癌临床样本均验证：肿瘤氨浓度与 Treg 丰度呈强正相关。
体内注射氨、氨饮食均可直接促进肿瘤生长与 Treg 浸润。

结果2：氨选择性保护 Treg、诱导效应 T 细胞凋亡

低浓度氨（5 mM）不影响 Treg 存活，但显著抑制 CD8⁺/CD4⁺ T 细胞增殖并诱导凋亡。
Treg 在氨环境中维持胞内 pH、线粒体与溶酶体稳定，效应 T 细胞则出现严重损伤。
氨上调 Treg 的 FOXP3、PD-1、CTLA-4，直接增强其免疫抑制功能。

结果3：Treg 通过 ASL 介导的尿素循环解毒氨

肿瘤浸润 Treg 特异性高表达ASL，外周 T 细胞无此特征。
氨通过SRC3-STAT3通路转录激活 ASL，启动尿素循环解毒。
敲低 / 敲除 ASL 后，Treg 丧失氨抗性，发生凋亡，肿瘤生长受抑。

结果4：氨经 FOXP3-SMS - 精胺 - PPARγ 轴增强 Treg 功能

氨通过 FOXP3 直接转录激活精胺合成酶（SMS），促进精胺生成。
精胺直接结合并激活 PPARγ，上调线粒体复合体基因，增强 OXPHOS。
X 射线晶体学证实：精胺与 PPARγ 的Glu319/Ser370/Glu371位点直接结合。
破坏该结合后，氨无法增强 Treg 的线粒体功能与抑制能力。

结果5：抗 PD-1 治疗释放氨，驱动免疫耐药

抗 PD-1 引发肿瘤细胞死亡，通过转氨作用（非谷氨酰胺分解）大量释放氨。
GLS1 抑制剂（CB839）无法降低该来源氨，GLUD1 抑制剂（R162）可显著阻断氨生成。
GLUD1 抑制剂 + 抗 PD-1联用：降低氨水平、减少 Treg、恢复 CD8⁺ T 细胞功能、克服耐药，在肝癌、肺癌、肠癌模型中均有效。

Fig.1：富含调节性 T 细胞（Treg）的肿瘤亚区域的关键代谢特征为高谷氨酰胺分解与低尿素循环活性

该研究通过整合空间分辨多组学技术，系统分析了人肝细胞癌中肿瘤代谢与免疫细胞浸润的关联，发现富含调节性 T 细胞（Treg）的肿瘤亚区域具有高谷氨酰胺分解、低尿素循环活性的关键代谢特征；这种代谢模式与 Treg 标志物 FOXP3 及 Treg 功能相关基因的表达显著相关，提示肿瘤的谷氨酰胺代谢重编程可能为 Treg 浸润和功能维持提供了适宜的微环境，为靶向肿瘤代谢调控免疫抑制微环境提供了新方向。

Fig.2：调节性 T 细胞（Treg）而非 CD8⁺或 CD4⁺ T 细胞可抵抗氨诱导的细胞凋亡

该研究通过体外细胞实验与体内动物模型验证，发现氨暴露可显著诱导 CD8⁺和 CD4⁺效应 T 细胞发生凋亡，而 Treg 细胞则表现出对氨诱导凋亡的显著抵抗性；这种抵抗性并未削弱 Treg 的 Foxp3 表达与免疫抑制功能，在含氨饮食的小鼠体内模型中，Treg 的比例与数量也能稳定维持，而效应 T 细胞则明显减少，提示氨的存在会选择性富集 Treg 细胞，进而加剧肿瘤微环境的免疫抑制状态。

FiG.3：氨暴露通过上调精氨酸琥珀酸酸裂解酶表达，诱导尿素循环激活

该研究从临床样本、体外细胞及分子机制层面验证发现，氨暴露可显著上调 Treg 中精氨酸琥珀酸酸裂解酶（ASL）的表达，进而激活尿素循环；抑制 ASL 表达则会逆转氨诱导的尿素循环激活，显著增加 Treg 的凋亡率并降低其存活能力，证实 ASL 介导的尿素循环激活是 Treg 抵抗氨诱导凋亡、维持自身存活的关键分子机制，为靶向干预 Treg 代谢重编程以逆转免疫抑制提供了关键靶点。

Fig.4：氨通过 FOXP3 驱动的 SMS 表达促进调节性 T 细胞（Treg）的氧化磷酸化（OXPHOS）

该研究证实，氨暴露可通过上调 FOXP3 驱动的甲硫氨酸腺苷转移酶（SMS）表达，显著促进 Treg 的氧化磷酸化（OXPHOS）水平，提升其线粒体功能、氧消耗率与 ATP 生成；抑制 SMS 表达则会阻断氨诱导的 OXPHOS 增强，削弱 Treg 的代谢适应能力与免疫抑制功能，说明 FOXP3/SMS 介导的 OXPHOS 激活是 Treg 在高氨肿瘤微环境中维持代谢稳态与功能活性的关键机制。

Fig.5：精脒（spermidine）通过 PPARγ 增强调节性 T 细胞（Treg）的氧化磷酸化（OXPHOS）与免疫抑制能力

该研究证实，多胺代谢产物精脒（SPD）可通过靶向激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ），显著增强 Treg 的氧化磷酸化（OXPHOS）水平与免疫抑制功能；抑制多胺代谢关键酶 SAT1 或敲低 PPARγ 均会阻断这一效应，表明 SPD/PPARγ 轴是 Treg 在高氨肿瘤微环境中维持代谢活性与免疫抑制能力的关键调控通路。

Fig.6：精胺直接结合 PPARγ 并调节调节性 T 细胞（Treg）中的线粒体复合物形成与氧化磷酸化（OXPHOS）

该研究通过多种生物物理实验（MST、ITC、CETSA、DARTS）证实，精胺可直接与 PPARγ 蛋白的配体结合口袋结合，显著增强其热稳定性与蛋白酶抗性；关键位点突变（E319A/S370A/E371A）会完全阻断精胺与 PPARγ 的相互作用，说明精胺通过直接结合并稳定 PPARγ 蛋白，进而调控 Treg 的线粒体复合物形成与氧化磷酸化功能。