Phytomedicine南京中医药大学团队揭示桔梗皂苷D抗击肺癌作用
- 2026-05-09 15:31:30
Phytomedicine南京中医药大学团队揭示桔梗皂苷D抗击肺癌作用
01 研究概述 桔梗皂苷D直击肺癌软肋 让肿瘤细胞一边死亡一边“报警” 肺癌治疗最棘手的问题之一，在于肿瘤细胞既顽强，又善于逃避免疫识别。南京中医药大学李育教授等在期刊Phytomedicine发表最新研究论文《Platycodon D Promotes Immunogenic Cell Death in Lung Cancer Cells by Targeting NFS1 to Induce PANoptosis》，发现中药桔梗中的活性成分桔梗皂苷D，能够靶向肺癌关键分子 NFS1，诱导肺癌细胞发生 PANoptosis，并进一步激活免疫原性细胞死亡，增强机体对肿瘤的免疫清除能力。这项研究不仅揭示了桔梗皂苷D新的抗肺癌机制，也为肺癌免疫治疗增敏提供了值得关注的新思路。 
第一作者：Mingjie Wu,Jia Wang 通讯作者：Mianli Bian,Chunxiang Zhou,Xu Qi，Yu Li 02 NFS1：肺癌潜在治疗靶点 研究团队首先从临床样本入手，发现 NFS1 在肺癌组织中明显高表达，患者血清中的 NFS1 水平也显著高于健康人群。组织学结果显示，肺癌组织细胞异型性明显，胶原沉积增加，纤维化和基质重塑活跃，而 NFS1 在肿瘤组织中的表达范围广、强度高。这说明 NFS1 很可能不是一个普通伴随变化，而是肺癌细胞维持生存的重要依赖分子，也因此成为一个很有潜力的治疗靶点。 03 桔梗皂苷D诱导肺癌细胞PANoptosis 在细胞实验中，桔梗皂苷D对人肺癌 A549 细胞和小鼠 Lewis 肺癌细胞均表现出明确的抑制作用，而且呈剂量依赖关系。随着药物浓度升高，肿瘤细胞增殖持续下降。与此同时，促凋亡蛋白 Bax 升高，抗凋亡蛋白 BCL 2 下调，细胞内活性氧显著积累，线粒体膜电位明显下降，提示细胞处于强烈氧化应激和线粒体功能失衡状态。更重要的是，研究并没有把这种死亡简单归为某一种模式，而是进一步证明桔梗皂苷D同时激活了焦亡、凋亡和坏死性凋亡三条通路。多个关键蛋白同步上调，三类抑制剂单独使用都只能部分挽救细胞死亡，只有联合阻断时才能更明显地抑制这一过程，说明桔梗皂苷D诱导的是更具破坏力的 PANoptosis。 04 连接细胞死亡与抗肿瘤免疫 这项工作的另一大亮点，是把肿瘤细胞死亡与抗肿瘤免疫真正连了起来。转录组分析显示，桔梗皂苷D处理后，肿瘤细胞中与免疫调控、氧化还原和能量代谢相关的通路发生了显著变化。随后，研究人员检测到 ATP 和 HMGB1 等免疫原性细胞死亡标志物明显释放，CRT 表达升高，说明肿瘤细胞在死亡过程中并不是悄无声息地“消失”，而是在向免疫系统主动发出危险信号。进一步实验发现，经桔梗皂苷D处理后的肿瘤细胞上清液能够促进树突状细胞成熟，同时肿瘤组织中 CD8 阳性 T 细胞浸润增加，体内树突状细胞和 T 细胞比例同步升高。这意味着桔梗皂苷D不仅能杀伤肿瘤，还能把肿瘤死亡转化为一次更有效的免疫动员。 05 验证NFS1为桔梗皂苷D的核心靶点 为了确认 NFS1 是否是关键靶点，研究团队做了更深入的验证。分子对接结果提示桔梗皂苷D与 NFS1 具有较强结合能力。随后进行的 CETSA 和 DARTS 实验进一步证明，桔梗皂苷D能够直接结合 NFS1。与此同时，无论在 A549 还是 LLC 细胞中，桔梗皂苷D都可剂量依赖性地下调 NFS1 表达。也就是说，这种天然产物不是泛泛地“调一调通路”，而是抓住了肺癌代谢依赖中的一个关键节点。 更有说服力的是功能互作实验。敲低 NFS1 后，肺癌细胞内活性氧进一步升高，线粒体损伤更重，细胞死亡更明显，桔梗皂苷D的抑瘤作用被进一步放大。相反，当 NFS1 过表达时，活性氧积累减少，PANoptosis 相关蛋白下调，桔梗皂苷D诱导的细胞死亡也明显减弱。这一正反两方面结果共同说明，NFS1 的确是桔梗皂苷D发挥抗肿瘤作用的核心支点。 06 动物实验验证与安全性 在动物实验中，这一机制同样得到了验证。无论是在皮下移植瘤模型还是原位肺癌模型中，桔梗皂苷D都能显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤体积和重量，并增加肿瘤组织中的凋亡信号。更值得关注的是，治疗过程中小鼠体重基本稳定，肝肾功能指标和主要脏器病理未见明显异常，显示出较好的安全性。若进一步联合 NFS1 敲低，肿瘤抑制效果更强，血清 IFNγ 以及 IL 6、IL 8、IL 1β 等免疫相关因子水平更高，肿瘤内 CD3 和 CD8 阳性 T 细胞浸润更明显，提示这种策略有望把免疫反应进一步推向有利于清除肿瘤的一侧。 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711326004836#abs0001 
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