IF15.7!东南大学&南京医科大学用“多组学”荣登《Nature》子刊!发现METTL3甲基化促肾纤维化!

文章标题：尿调节素p.His36Tyr通过App-Cd74信号促进巨噬细胞的甘蓝细胞沉睡，驱动ADTKD中的肾脏炎症

发表期刊：Nat commun

发表时间：2026年4月29日

影响因子：IF15.7/Q1

研究背景

肾脏纤维化是慢性肾脏病进展至终末期肾病的共同病理特征，目前缺乏有效的逆转治疗手段。N⁶-甲基腺嘌呤（m⁶A）是mRNA上最丰富的表观转录组修饰，在多种疾病中调控基因表达，但其在肾脏纤维化中的作用尚不明确。靶向METTL3可能是治疗肾脏纤维化的新策略。

研究方法

在UUO和FA诱导的慢性肾病小鼠模型中，METTL3的mRNA和蛋白水平均显著升高。免疫组化染色显示METTL3主要定位于肾小管上皮细胞（图1）。

在TGF-β1刺激的肾小管上皮细胞中，METTL3表达同样呈时间依赖性上调。

利用METTL3条件性敲除小鼠进行UUO手术，与WT小鼠相比，METTL3-KO小鼠的肾小管损伤减轻、胶原沉积减少、纤维化相关基因表达下调（图2）。

AAV介导的METTL3敲低同样减轻肾脏纤维化，而METTL3过表达则加剧纤维化。

MeRIP-seq和RNA-seq联合分析鉴定出Traf2为METTL3的下游靶基因。METTL3敲低降低了Traf2 mRNA的m⁶A修饰水平和mRNA稳定性，而METTL3过表达则相反（图3）。

图3. METTL3通过m⁶A修饰调控Traf2表达

双荧光素酶报告基因实验证实Traf2 mRNA的3'UTR中存在功能性m⁶A修饰位点。TGF-β1刺激下Traf2表达升高，METTL3缺失则抑制该升高。

METTL3过表达激活了NF-κB信号通路，而METTL3敲低则抑制该激活。Traf2敲低可逆转METTL3过表达诱导的NF-κB激活和纤维化相关基因表达（图4）。

在慢性肾脏病患者肾活检组织中，METTL3和Traf2的表达水平与肾脏纤维化程度正相关，且与eGFR负相关（图5）。

图5. METTL3/Traf2/NF-κB信号轴在肾脏纤维化中的临床相关性