南京大学张辰宇团队发表细胞外microRNA:免疫与炎症中的精密分子通信语言,重塑系统通信与精准免疫调控的综述
在人体错综复杂的免疫与炎症网络中，细胞、组织和器官间的精准对话，是维持机体稳态、抵御病原体、遏制肿瘤并修复损伤的核心机制。传统上，这种通信主要依赖细胞因子、趋化因子和细胞接触信号。然而，近年来研究发现，除了这些经典途径外，细胞外microRNA（miRNA）通过细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）的选择性封装，成为一种新型的精准分子递送系统，在免疫与炎症调控中发挥着关键作用。然而，RNA在富含RNase的胞外环境中极不稳定的传统认知，曾长期阻碍了对细胞外RNA功能的探索。2008年，南京大学生命科学学院张辰宇教授团队发现，miRNA可在血清等生物体液中稳定存在，这一突破彻底颠覆了“RNA在细胞外不稳定”的经典生化理论，并催生了基于循环miRNA的液体活检技术。更重要的是，随后十余年的研究进一步揭示，这些被EV包裹的miRNA并非仅仅是疾病留下的“分子痕迹”，而是一套跨器官传递生物学信息的“生命信息语言”，通过在细胞、组织和器官之间精准传递调控指令，协调机体免疫与炎症反应。2026年，该团队在Immunity & Inflammation 第2卷发表题为《EV-encapsulated extracellular microRNAs as orchestrators of systemic communication in immunity and inflammation》的综述文章，系统梳理了细胞外miRNA领域近二十年来的重要理论突破与发展脉络。文章从细胞外miRNA稳定性发现这一颠覆性突破出发，全面总结了其从疾病生物标志物向功能性信息分子认知转变的研究历程，重点阐述了EV包裹的miRNA如何通过选择性分选、定向运输和精准递送，在不同细胞、组织及器官之间构建起一套高效的“生命信息语言”，协调代谢稳态、组织修复、免疫应答与炎症调控等关键生理过程。该综述进一步提出，EV介导的miRNA远程通信网络是机体系统性调控的重要分子基础，为肿瘤、自身免疫性疾病等重大疾病的精准免疫诊断及工程化治疗策略开发提供了新的理论框架和研究方向。细胞外miRNA主要以两种形式存在：一种是非EV包裹形式，主要与Ago2蛋白复合物或高密度脂蛋白（HDL）结合，其稳定性使其成为液体活检和疾病诊断的重要生物标志物；另一种是EV包裹形式。后者则展现出完全不同的活性——它们通过主动、选择性的加载机制（如hnRNPA2B1识别特定序列基序、ESCRT复合物及脂质筏途径的调控），被精准封装进EV，并实现刺激依赖性的分泌。这种EV介导的精准分子递送系统赋予了EV-miRNA序列特异性分选、受体细胞趋向性以及长距离定向递送的能力。凭借其约22个核苷酸的紧凑结构以及高度保守的种子序列识别机制，单个miRNA即可协调调控大量下游靶基因，从而构建起一种高效、精确且具有高度信息密度的跨器官通信体系。正因如此，EV包裹的miRNA被认为是机体进行系统性信息交流的重要“生命信息语言”，推动人们对细胞外miRNA的认识从“疾病标志物”迈向“主动调控生命过程的信息介质”。图1. EV介导的跨器官miRNA通信网络示意图。清晰呈现胰腺、脂肪组织、骨骼肌、肝脏、大脑、心脏等主要器官通过EV-miRNA形成的动态调控网络，标注了关键miRNA及其作用方向，形象展示了EV介导的跨器官精准通信机制。（来源：Chen et al., Immunity & Inflammation 2026, Fig. 1）综述的核心创新在于，将EV-miRNA定位为免疫调控的精密分子通信语言。在生理条件下，EV-miRNA介导脂肪组织-肝脏-骨骼肌-胰腺等器官间的代谢串扰、运动诱导的心肌保护以及远程缺血预处理等经典范例。而在免疫与炎症领域，这种通信机制达到了最精妙的表达：图2 胞外miRNA在免疫调控中的双向网络示意图。该图以BioRender绘制，总结了胞外miRNA在宿主-病原体（“非己”）、宿主-肿瘤（“异常己”）、肠道微生物-宿主以及免疫细胞内部的交互网络。中央圆圈代表宿主免疫网络（包括树突细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞等），周围面板分别展示病原体-宿主、肿瘤-宿主、肠道微生物-宿主以及训练免疫/炎症衰老等关键串扰，形象展现了EV-miRNA介导的双向免疫通信。（来源：Chen et al., Immunity & Inflammation 2026, Fig. 2）宿主-“非己”（病原体）对话：病毒（如EBV）可通过EV递送病毒miRNA，抑制宿主免疫基因以实现持久感染；寄生虫则利用类似策略营造免疫抑制微环境。宿主则反向分泌EV-miRNA，精细调控先天与适应性免疫。宿主-“异常己”（肿瘤）对话：肿瘤细胞释放EV-miRNA重塑肿瘤微环境，促进免疫逃逸；而宿主EV-miRNA可增强T细胞功能、调控巨噬细胞极化。免疫稳态调控：EV-miRNA参与树突细胞成熟、巨噬细胞M1/M2转换、Treg/Th17平衡及细胞因子风暴调控，直接影响免疫检查点抑制剂（ICI，如pembrolizumab、nivolumab）的疗效预测。与此相对，非EV-miRNA主要通过表面Toll样受体（TLR7/8）局部发挥配体作用，引发快速炎症级联，而EV-miRNA则需内体逃逸后进入RISC复合物，实现真正的基因沉默。综述系统总结了胞外miRNA的转化应用（见表1）：YiAnTMmiRNA、miRNA7TM等血清miRNA已获NMPA批准用于癌症早筛；EV-miRNA（如miR-21、miR-155、miR-200家族）正作为ICI响应预测的伴随诊断标志物进入多中心验证；miRNA模拟物（如MRG-201）和工程化EV载体也在纤维化、恶性胸膜间皮瘤等疾病的I/II期临床中显示出免疫调节潜力。然而，要真正掌握这一精密的分子通信语言，仍有关键挑战：miRNA分选密码尚未完全破译、内体逃逸机制需优化、EV异质性有待澄清。综述呼吁严格遵循MISEV2023标准，并借助单囊泡多组学技术实现精确表征。表1. 胞外/循环miRNA作为生物标志物和治疗剂的临床转化应用（免疫学重点）。该表总结了已获批及临床阶段的代表性产品，突出EV-miRNA在免疫检查点抑制剂疗效预测等方面的潜力。（来源：Chen et al., Immunity & Inflammation 2026, Table 1）该综述不仅系统梳理了胞外miRNA研究20余年的里程碑，更前瞻性地指出：EV包裹的miRNA正从液体活检标志物，进化成免疫炎症领域系统通信的核心调控者。随着标准化与工程化技术的突破，它们有望彻底改变癌症和自身免疫病的精准免疫诊断与治疗范式，为细胞外miRNA作为“生命信息语言”驱动的下一代免疫疗法奠定坚实基础，最终服务于人类健康。联系方式：张辰宇教授（cyzhang@nju.edu.cn）https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-026-00042-4
