南京医科大学博士生直接拿下《Nature》子刊!发现乳酸通过KU70乳酰化促进胶质瘤免疫逃逸

胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的原发性脑肿瘤，预后极差：患者平均生存期仅 14~16 个月，5 年生存率不足 5%。GBM 肿瘤微环境（TME）高度复杂，以 胶质母细胞瘤干细胞 (GSCs)和肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)为核心，存在代谢重编程与免疫抑制两大特征，也是现有放化疗、免疫治疗效果不佳的关键原因。

TAMs 分泌的乳酸如何在 GSCs 中发挥作用？通过哪些分子通路调控肿瘤增殖、DNA 修复与免疫逃逸？能否靶向该代谢通路提升免疫治疗效果？

作者整合单细胞 RNA 测序、空间转录组、代谢同位素示踪、蛋白质组 / 修饰组、基因敲除 / 敲除小鼠、原位肿瘤模型等多技术体系，从人群样本→细胞→动物层层递进，阐明了TAMs 代谢如何调控 GSCs 干性（长期悬而未决的肿瘤干细胞 - 免疫细胞互作问题）；解释了 GBM 中 DNA 修复异常与免疫抑制为何同步发生；揭示乳酸乳酰化不依赖 GPR81 受体，开辟乳酸非受体型作用新方向，证据链完整、可信度高。

发现1：证实 TAMs 通过 MCT4-MCT1 向 GSCs 转运乳酸

单细胞测序验证对多套 GBM 单细胞数据集分析发现：糖酵解、乳酸转运特征在TAMs 和 GSCs中显著富集；SLC16A3 特异性高表达于 TAMs，SLC16A1 特异性高表达于 GSCs，二者空间分布分别与 TAMs 标志物 CD163、GSCs 标志物 SOX2 共定位。敲低 TAMs 的 MCT4，其上清液乳酸含量下降约 70%，GSCs 摄取的乳酸显著减少；敲低 GSCs 的 MCT1，GSCs 摄取 TAMs 来源的乳酸能力大幅下降；同位素示踪证实：GSCs 中约 55% 的乳酸直接来自 TAMs。体内动物验证构建髓系细胞特异性 MCT4 敲除小鼠，颅内接种胶质瘤细胞后：肿瘤内乳酸含量下降、肿瘤生长受抑，小鼠生存期显著延长。临床相关性MCT1、MCT4 高表达与 GBM 患者不良预后显著相关。

发现2：TAMs 来源的乳酸通过乳酰化促进 GSCs 增殖与干性维持

乳酸特异性促增殖外源乳酸可剂量依赖性促进 GSCs 增殖，而同为 MCT1 转运的丙酮酸、乙酸无此作用；MCT1 敲低可完全阻断乳酸的促增殖效应。

乳酸上调 GSCs 整体乳酰化水平TAMs 上清、外源乳酸均会提升 GSCs 蛋白乳酰化；敲低 MCT1/MCT4 后，乳酰化水平显著回落。

GSC整体乳酰化水平高于正常神经干细胞，受MCT1-MCT4调控。质谱鉴定出KU70 K317位点在GSC中高度乳酰化。MCT1敲低减少该位点乳酰化，K317R突变（模拟非乳酰化）抑制GSC增殖和成球能力，体内仅部分恢复肿瘤生长

发现3：KU70 K317 乳酰化抑制 cGAS–STING 通路，构建免疫抑制微环境

乳酸介导的 KU70 乳酰化通过抑制 cGAS–STING 通路，减少干扰素分泌、抑制 CD8⁺ T 细胞功能，最终形成 GBM 免疫抑制微环境。

肿瘤相关巨噬细胞通过 MCT4 分泌乳酸，经 GSCs 表面 MCT1 摄取后，诱导 DNA 修复蛋白 KU70 发生 K317 位点乳酰化，一方面增强 DNA 非同源末端连接通路、维持胶质母细胞瘤干细胞增殖与干性，另一方面抑制 cGAS–STING 天然免疫通路、塑造免疫抑制微环境；靶向 MCT1/MCT4 乳酸转运或 KU70 乳酰化，联合 PD-1 免疫检查点抑制剂，可显著提升胶质母细胞瘤的抗肿瘤效果，是极具潜力的新型联合治疗策略。

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