ACS CN 综述︱南京中医药大学张启春团队聚焦脂滴积累小胶质细胞治疗节点

撰文︱郭思齐

审阅︱张启春

责编︱王思珍

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）以及脱髓鞘相关疾病等神经退行性疾病，长期以来常被置于异常蛋白聚集-神经元损伤-认知或运动功能下降的理论框架中阐释。近年来，多层级生物标志物挖掘、空间转录组学和单细胞技术不断提高疾病分期与病灶定位精度，但临床转化仍提示一个重要矛盾：即使某些疾病相关病理蛋白或分子信号得到调节，患者的认知或运动轨迹也未必同步稳定。此提示，神经退行性疾病不只是某一种毒性病灶的线性累积，而是脑内多细胞稳态调控逐渐失衡的结果。

小胶质细胞是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中的固有免疫细胞，负责识别、吞噬并降解凋亡细胞、髓鞘碎片、突触成分以及异常蛋白聚集物。传统M1/M2二分法难以准确解释神经退行性疾病中的小胶质细胞状态，因为在病灶邻近区域，小胶质细胞往往同时表现出炎症激活和清除能力下降。换言之，关键问题并不只是炎症太强，而是细胞经进入一种能吞噬、难降解；能激活、难复位的低效率状态。

脂滴（lipid droplets，LDs）本是细胞应对过量脂质的动态缓冲结构，也可作为炎症介质相关的信号平台。然而，在衰老和慢性神经退行性病灶中，髓鞘来源胆固醇、突触修剪释放的多不饱和脂肪酸以及受损膜结构持续涌入小胶质细胞。当脂质摄入超过胆固醇外排、溶酶体脂噬和线粒体β-氧化等处理能力时，脂滴可能由临时缓冲器转变为稳定的代谢锚点，推动小胶质细胞陷入病理性状态。脂滴积累小胶质细胞（lipid droplet-accumulating microglia，LDAM）因此成为理解衰老与神经退行性病变交汇机制的重要切入点。

近日，南京中医药大学张启春团队在《ACS Chemical Neuroscience》发表题为“Lipid Droplet-Accumulating Microglia as a Therapeutic Node in Neurodegenerative Disease”的综述。文章提出，LDAM可被视为神经退行性疾病中的一种状态锁定治疗节点，其核心特征包括中性脂质持续储存、吞噬-降解通量下降、氧化应激放大以及慢性但功能低效的炎症激活。作者进一步将LDAM形成与稳定概括为三类耦合约束：脂质通量过载、细胞器清除失败以及炎症-表观遗传锁定，并据此讨论了状态重置、患者分层和组合干预的潜在路径。

文章首先强调，脂滴本身并非病理结构。在急性脂质负荷下，小胶质细胞可通过脂滴暂时储存脂肪酸和胆固醇酯，避免脂毒性损伤。但在衰老、Aβ斑块、tau病理、α-突触核蛋白聚集或脱髓鞘病灶中，脂质富集的神经碎片长期存在，TREM2-APOE轴、CD36、MSR1等受体介导的摄取程序持续启动。如果摄入端持续增强，而降解端、外排端和能量代谢端不能同步匹配，小胶质细胞便可能由保护性清道夫转入LDAM状态。

因此，作者对LDAM给出较为严格的操作性定义：其至少需要满足三点，即小胶质细胞内中性脂滴积累、吞噬-降解通量受损，以及病灶邻近生态位中的状态持续性。仅仅观察到小胶质细胞含有脂滴，并不足以证明其已经成为LDAM；只有当脂质储存与清除失败、炎症放大和状态惯性相互耦合时，才构成具有病理意义的LDAM。这个界定有助于避免把所有脂滴阳性细胞简单等同于治疗靶点。

图1. LDAM在神经退行性疾病中作为代谢-炎症交汇节点的作用。 

在机制层面，LDAM的形成不是被动装满脂质的结果，而是一个由代谢重编程与细胞器瓶颈共同驱动的过程。病灶邻近小胶质细胞需要持续处理髓鞘碎片、受损膜结构和蛋白聚集相关脂质。早期摄入可通过PLIN2包被脂滴等方式暂时缓冲脂质压力，但长期摄入会造成脂肪酸利用不足、胆固醇酯和鞘磷脂堆积，并促使细胞偏向脂质储存。

与此同时，线粒体β-氧化能力下降会减少脂质动员和ATP供应，反过来削弱溶酶体酸化、线粒体质量控制和自噬通量。溶酶体方面，v-ATPase相关酸化不足会降低酸性水解酶活性，使胆固醇、鞘脂和脂滴难以被有效处理。未被充分降解的胆固醇还可能形成胆固醇晶体，引发溶酶体膜通透性改变和组织蛋白酶外泄，进而激活NLRP3炎症小体。由此，代谢拥堵不再只是细胞内垃圾堆积，而会转化为持续炎症信号。

文章将这一过程概括为多个正反馈环：脂质摄入增强推动脂滴形成；线粒体疲劳增加活性氧并限制能量供给；溶酶体和脂噬失败阻断脂质再利用；NLRP3、I型干扰素和cGAS-STING等通路进一步放大炎症与代谢压力。这些环路相互强化，使小胶质细胞停留在高炎症、低清除、低可塑性的状态。

图2. LDAM形成与稳定过程的分子结构。 

该综述的一个重要启发在于，将LDAM与训练性免疫（trained immunity）框架相连接。训练性免疫指先天免疫细胞在一次刺激后发生较持久的代谢和表观遗传重塑，从而在后续刺激中表现出增强或改变的反应。小胶质细胞寿命长、长期驻留于中枢神经系统，因此其代谢记忆和炎症记忆可能对脑稳态产生持续影响。

作者提出，慢性脂质压力可通过糖酵解增强、三羧酸循环中间产物改变、ACLY依赖的乙酰辅酶A生成、NAD+耗竭以及氧化应激等途径，重塑染色质状态。例如，促炎基因位点上的H3K4me3和H3K27ac等开放性表观遗传标记可能持续增强，而与吞噬、运输和稳态维持相关的程序则可能被削弱。由此，小胶质细胞即使靠近Aβ斑块或髓鞘碎片，也可能越来越难以完成有效清除。

在这一模型中，LDAM不是单纯的脂质中毒结果，而是脂质代谢、线粒体状态、溶酶体通量、炎症放大和染色质可及性共同锁定的病理监视状态。也正因如此，单纯抑制某个炎症因子，或单纯减少某种病理蛋白，未必足以让小胶质细胞恢复正常清道夫功能。

图3. TRIM-LDAM的代谢-表观遗传锁定模型。 

基于上述框架，文章讨论了多类可能的治疗杠杆。第一类是恢复脂质通量，例如通过LXR-ABCA1轴增强胆固醇外排，减轻细胞内脂质拥堵。第二类是恢复细胞器清除能力，例如激活AMPK-SIRT1轴、促进TFEB相关溶酶体程序，从而改善自噬、脂噬和吞噬后降解。第三类是短暂钳制炎症放大器，例如NLRP3炎症小体、I型干扰素或cGAS-STING相关通路，以减少代谢压力向慢性炎症的转化。

值得注意的是，作者并未把LDAM描述为单一主控靶点。相反，LDAM更像一个可量化、可分层、可干预的汇聚状态。不同患者或不同病灶区域，可能分别以脂质外排不足、溶酶体瓶颈、氧化应激或炎症锁定为主。因此，未来治疗可能需要根据空间多组学、脑脊液标志物和分子影像结果进行分层，而不是对所有神经退行性疾病患者使用同一种免疫调节方案。

文章还提出，疗效评价不应只看某个细胞因子是否下降，也应观察病灶邻近小胶质细胞的脂质负荷、吞噬-降解通量、溶酶体功能和长期状态稳定性是否真正改善。换言之，真正有意义的抗炎并不是让小胶质细胞沉默，而是让其重新具备适度反应、有效清除和及时复位的能力。

图4. LDAM的功能及与疾病相关结果。

综上，该综述将脂滴积累小胶质细胞置于神经退行性疾病状态控制失败的框架中理解，强调脂质负荷、细胞器降解崩溃和表观遗传持续性共同维持一种低效炎症状态。其重要意义在于，LDAM不仅是一个细胞表型，也可作为连接衰老、蛋白病、髓鞘损伤、血管压力和慢性神经炎症的分析框架，为解释部分药物临床转化失败提供了新的思路。

同时，文章也保持了必要的审慎。当前LDAM证据在衰老脑和阿尔茨海默病中相对更充分，而在帕金森病、ALS和脱髓鞘疾病中的证据仍有不少来自转录组关联、病灶类比或共同失败模式推断。ACLY、AMPK-SIRT1、TFEB、NLRP3、cGAS-STING等节点具有机制合理性，但并不意味着任何一个节点已经成为经充分验证的LDAM特异性主调控因子。未来仍需通过空间转录组、代谢组、CUT&Tag/ATAC等技术，在病灶邻近小胶质细胞中验证哪些代谢-表观遗传标记真正预测可逆性。

从转化角度看，LDAM研究提示神经退行性疾病治疗应超越单一蛋白病灶或广谱免疫抑制，转向更精确的病灶生态位干预。未来的关键问题包括：如何识别以LDAM为主导的患者亚群；如何让药物达到病灶邻近小胶质细胞的有效游离浓度；如何在重置炎症记忆的同时保留小胶质细胞必要的免疫监视功能；以及如何把小胶质细胞状态重置与神经元蛋白稳态、星形胶质细胞反应和少突胶质细胞髓鞘修复结合起来。若这些问题得到回答，LDAM有望从疾病伴随现象转化为神经退行性疾病治疗策略设计中的关键坐标。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acschemneuro.6c00284