Autophagy | 老药新用:南京医科大学杨杨 团队叶酸通过抑制CD36保护血管,抵抗病原体感染导致的血管损伤
病原体来源的抗原是否及如何驱动血管损伤，仍是感染生物学与心血管研究领域未解决的关键问题。2026年5月19日，南京医科大学杨杨独立通讯在Autophagy 在线发表题为“Folic acid protects against Toxoplasma gondii antigen-induced vascular injury via the CD36-autophagy-lysosomal Axis”的研究论文。该研究利用小鼠模型及人多能干细胞来源的血管类器官（VOs）证明，刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）感染或其可溶性速殖子抗原（STAg）暴露可破坏血管完整性、导致内皮损伤并加剧炎症反应。机制上，STAg上调内皮细胞（ECs）上的清道夫受体CD36，使其重编程为清道夫内皮细胞（SEC）样表型。这一转变增强了CD36依赖性抗原摄取，进而扰乱巨自噬/自噬-溶酶体通路（ALP），最终导致细胞稳态失衡。值得注意的是，预防性叶酸（FA）可改善刚地弓形虫STAg诱导的血管损伤。FA通过抑制CD36表达，限制STAg摄取并减弱ALP过度激活，从而在分子、结构及代谢水平上维护血管完整性。据作者所知，本研究首次证实病原体来源的蛋白能以CD36依赖性方式将内皮细胞重编程为SEC样表型，并继发ALP功能障碍。该研究不仅将病原体来源的蛋白确立为血管损伤的新型介质，还建立了CD36-ALP轴作为有前景的治疗靶点。此外，作者提出叶酸可作为有效的血管保护因子。血管损伤是急性感染期间及感染后公认的并发症之一。尽管许多病原体能直接侵入内皮细胞（ECs）并诱导血管病变，但循环中源自病原体的抗原单独是否足以诱发血管损伤（尤其是在急性期后阶段），仍不清楚。慢性感染弓形虫（T. gondii）影响全球近二十亿人口，流行病学研究已将其与血管损伤生物标志物的升高相关联。由于弓形虫感染在免疫功能健全的宿主中通常无症状，因此尚不清楚观察到的血管损伤生物标志物升高是直接由寄生虫侵入引起，还是由持续性抗原刺激介导。位于血液-组织界面的血管内皮细胞，充当着检测循环致病因子哨兵的角色。在特定生理或病理条件下，内皮细胞可发生表型转换，获得具有增强吞噬活性的巨噬细胞样特性，从而影响营养摄取、代谢适应和血管稳态。例如，内皮细胞可通过清道夫受体内化低密度脂蛋白（LDL），促使动脉粥样硬化斑块形成。一个独特的内皮细胞亚群，称为清道夫内皮细胞（SECs），表现出高水平的清道夫受体表达和强大的吞噬能力，能够清除循环中的废物分子，如血红蛋白、非结合胆红素和原卟啉IX。然而，血管内皮细胞是否也能类似地摄取源自病原体的抗原，以及这种摄取的功能性后果如何，目前尚不清楚。鉴于弓形虫与血管病变的临床关联及其抗原的持久性，作者以此病原体为模型，研究外来抗原如何与血管内皮细胞相互作用。图1.CD36-ALP轴的调节改变了血管内皮对弓形虫STAg和FA的反应（摘自Autophagy）血管疾病领域的另一主要挑战是，缺乏能够有效促进内皮修复的可用疗法。当前的策略，包括药物干预（如他汀类药物）和细胞疗法（如循环内皮祖细胞），均受限于患者反应的个体差异以及受损内皮细胞固有的低再生潜能。叶酸（FA）是一碳代谢的关键介质，在细胞生物合成和修复中具有公认的作用，荟萃分析表明其与改善血管内皮功能相关。在弓形虫病治疗中，叶酸也被经验性地用于对抗药物诱导的骨髓抑制。这些观察促使作者探究叶酸是否能够减轻弓形虫抗原诱导的血管损伤。血管研究的进展在很大程度上依赖于生理相关模型。2019年，Wimmer等人开发了一种从人多能干细胞（hPSC）生成血管类器官（VOs）的方法。这些血管类器官能够自组装成包含内皮细胞、平滑肌细胞（SMCs）和周细胞的血管网络，从而重现人体血管的关键结构和功能特征，为机制性血管研究提供了一个稳健的平台。在本研究中，作者利用hPSC衍生的血管类器官以及小鼠模型，剖析血管对弓形虫感染、病原体衍生抗原暴露以及叶酸处理的反应。作者的研究结果表明，弓形虫感染及其可溶性速殖子抗原（STAg）暴露均会破坏血管完整性。弓形虫STAg会上调内皮细胞上清道夫受体CD36的表达，驱动其向SEC样表型转变，并增强抗原摄取。这导致自噬-溶酶体通路（ALP）功能障碍，可能驱动异常细胞器积累和代谢通量改变，最终加剧血管损伤。重要的是，预防性叶酸处理通过抑制CD36介导的抗原摄取、恢复ALP功能并维持细胞稳态，减轻了STAg诱导的血管病变。因此，本研究首次证明了病原体衍生抗原能够通过CD36将内皮细胞重编程为SEC样表型，导致ALP激活，确定了叶酸是一种保护性干预措施，并将CD36-ALP轴确立为感染相关血管损伤的治疗靶点。https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2676795
