研究核心亮点
跨族裔机制解析：
面向四大全球人群开展分析，发现糖尿病致病效应人群差异小，部分基因仅在非欧人群发挥作用。
选取七种疾病相关组织探究，证实致病分子作用存在强组织特异性，甚至出现相反作用效果。
组学互补验证:
结合基因与蛋白水平联合分析，两类分子信号重叠少，可互补挖掘全新糖尿病致病靶点。
引言
🔥全基因组研究找到了不少糖尿病相关位点，但难以区分关联与因果。
🗝️不同人群、组织的发病差异也未厘清。
🗝️本研究借助多组学与遗传工具，解析跨人群、跨组织的致病分子机制，助力精准靶点筛选。
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文献解读
研究背景
01
🗝️2 型糖尿病病因复杂，不同人群、组织的发病机制尚不明确。
🗝️以往研究多聚焦欧洲人群与血液样本，忽略其他族群和病灶组织，难以全面揭示致病机理。
🗝️本文针对这一短板，开展多人群、多组织的系统性研究。
研究方法
02
研究采用两样本孟德尔随机化联合共定位分析，利用血液及七种靶组织的 QTL 数据，分四大族裔开展分析。同时设置独立队列完成结果验证，对比基因、蛋白两组学数据，评估分子的致病因果效应。
研究结果
研究设计概述：
🗝️研究利用多队列血液 eQTL、血浆 pQTL 数据，分四大祖源群体开展孟德尔随机化分析。
🗝️设定多重筛选标准判定因果效应，并在同源人群中完成结果重复验证工作。
🗝️整合各组数据开展荟萃分析，还针对七种糖尿病相关组织完成顺式 eQTL 分析。
基于1000基因组计划第三阶段，用于在遗传相似的人群中进行单祖源MR分析的队列和组织概述，这些人群与欧洲人（EUR）、非洲人（AFR）、混血美洲人（AMR）和东亚人（EAS）相似。
导致2型糖尿病风险的血液分子性状的低祖先相关异质性：
🗝️研究对上万基因和蛋白开展分析，跨祖源荟萃得到 81 个基因、5 个致病蛋白。
🗝️欧洲人群数据主导分析，联合多族群还发现了四个新的风险相关基因。
在MR多祖源荟萃分析中识别出具有因果效应的基因和蛋白质。
03
在全球人群中评估QTLs有助于提升因果效应的检测：
■部分基因仅在单一祖源分析显著，14 个基因只在非欧洲人群发挥作用。
■多个独有基因完成验证，还找到了两个具备糖尿病保护作用的基因。
■族群间等位基因、效应量存在差异，统计效力会影响分析结果。
Venn图展示了遗传祖先组之间假定因果效应的重叠，以及仅在非EUR中检测到的基因（A）和蛋白质（B）因果效应的森林图。
04
SiCmiR发现了hub-miRNA作为癌症生物标志物：
■四种蛋白仅在东亚人群显著，欧洲人群因 LD 不匹配缺少共定位信号。
■不少变异只存在于非欧人群，也验证了 CALCOCO2 对糖尿病的保护作用。
仅在非EUR中检测的基因和蛋白质，IVs次要等位基因频率（MAF）中EUR与非EUR差异的分布。
05
因果效应表现出高度的组织相关异质性：
■研究针对欧洲人群，在七种糖尿病相关组织开展了孟德尔随机化分析。
■不同组织筛选出数十到两百余个风险基因，整体检出数量差异明显。
■对比多类样本，血液的因果效应强度在所有样本里表现最高。
关于T2D相关组织MR分析结果的概述。
06
eQTL和pQTL分析提供了互补且非冗余的见解：
■本研究对比 eQTL 和 pQTL 的 MR 分析结果，探究两组学数据的关联特点。
■以此判断基因与蛋白层面分析能否互相补充，挖掘更多致病信息。
具有因果效应证据的分子性状（基因/蛋白质）来自eQJL和pQTL磁共振。
■基因与蛋白层面的阳性结果重叠很少，印证两组学可互为补充。
■HIBCH 在不同组织中作用截然相反，部分组织可降低患病风险。
■GSTA1 在血液和脏器里效应不同，呈现出明显的组织特异性。
HIBCH（A）和GSTA1（B）结果。
文章小结
■该研究完成跨人群、多组织的二型糖尿病多组学因果分析，挖掘出大量致病分子。
■明确分子效应人群差异小、组织异质性极强，为后续靶点验证提供可靠依据。
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