IF11.7!南京中医药大学团队“单细胞+分子机制+基因敲除”,顺利拿下顶刊!

04、DXM通过解离GR-TBK1-IRF3复合物，减轻MM细胞中GR介导的cGAS-STING信号抑制

✅GR 本身会持续压制 cGAS-STING 通路，敲低 GR 就能直接拉高干扰素相关基因表达。

✅地塞米松起效极快，半小时即可激活通路，且不依赖 GR 转录、p38/GSK3β 激酶通路，也不会提升胞内 DNA 含量。

✅机制核心：地塞米松结合 GR 后，拆散 GR-TBK1-IRF 抑制复合物，释放通路关键分子，启动干扰素应答并形成持续反馈。

图 4 DXM通过解离GR-TBK1-IRF3复合物，减轻MM细胞中GR介导的cGAS-STING信号抑制。

05、GPP1CB执行GR介导的cGAS-STING信号抑制，DXM则反向

✅质谱筛选证实，PPP1CB 是 GR 绑定的核心抑制蛋白，会直接让 TBK1/IRF3 失活，RIOK1 不起主要作用。

✅地塞米松结合 GR 后，拆开 GR-PPP1CB 复合物，解除通路抑制；PP1 抑制剂 Salubrinal 可复刻该激活效果。

✅结构实验明确结合区域：GR 中段结合 PPP1CB、末端结合 IRF，破坏任意一处结合位点，地塞米松便无法激活 STING 通路。

图 5 PPP1CB执行GR介导的cGAS-STING信号抑制，DXM则反向抑制。

06、药理学上的PP1抑制通过增强NK细胞毒性和M1巨噬细胞极化，增强抗骨髓瘤免疫

✅PP1 抑制剂 Salubrinal 能复刻地塞米松的免疫增益效果，提升 NK 杀伤能力，放大达雷妥尤单抗的 ADCC 作用，同时推动巨噬细胞转为抑癌 M1 型。

✅动物实验显示，抑制剂单药即可延长骨髓瘤小鼠生存期，和硼替佐米联用效果更佳，能明显改善骨髓免疫微环境。

图 6 药理学上PP1抑制通过增强NK细胞毒性和M1巨噬细胞极化，增强抗多发性骨髓瘤免疫。

 Article Summary

该研究解开地塞米松联用免疫药的临床谜题，证实它可拆解 GR-PPP1CB 抑制复合物，重启 STING 通路，重塑骨髓免疫微环境，强化 NK 杀伤、推动 M1 巨噬细胞分化。PP1 抑制剂能复刻药效，与硼替佐米联用可延长荷瘤小鼠生存期，为骨髓瘤免疫联合疗法提供新靶点思路。

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