Adv Sci:南京医科大学唐维兵等团队揭示胆道闭锁诊断与治疗新靶点
胆管反应（DR）是胆道闭锁（BA）的标志性病理特征，但其内在调控机制尚不明确。
2026年6月29日，南京医科大学唐维兵、夏彦恺、汪强虎和香港大学吕志恒共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Expanded Hepatic Progenitor Cells Featured with Aggregation of α-Synuclein Contribute to Pathologic Bile Duct Regeneration in Biliary Atresia”的研究论文。本研究借助单核RNA测序技术，鉴定出一类扩增的NCAM1⁺EpCAM⁺肝祖细胞（HPCs）为介导DR的主要细胞亚群；且胆道闭锁（BA）来源的NCAM1⁺EpCAM⁺HPC类器官存在胆管分化缺陷。α-突触核蛋白被确定为该细胞亚群的特征基因，其在胆道闭锁患者肝脏、胆道闭锁模型小鼠肝脏组织以及胆道闭锁患者血清中表达均显著上调。小鼠单细胞来源胆道类器官与人诱导多能干细胞（iPSCs）构建的胆道类器官实验证实：α-突触核蛋白蓄积会诱导人和小鼠类器官出现胆管发育异常，并引发类似胆道闭锁的转录组改变，其中谷胱甘肽（GSH）代谢通路显著富集。与之相符，胆道闭锁患者与胆道闭锁模型小鼠肝脏内GSH水平均出现下降。在人肝内胆管上皮细胞（HiBECs）中，过表达α-突触核蛋白会降低细胞内GSH含量，并在氧化应激条件下升高线粒体活性氧（ROS）水平。本研究证实，胆道闭锁（BA）中NCAM1⁺EpCAM⁺HPC发生增殖扩增，且该类细胞存在α-突触核蛋白聚集；该现象会提升细胞对GSH相关氧化还原失衡的易感性，最终诱发病理性胆管异常再生。
胆道闭锁（BA）是一种危及婴幼儿生命的胆管病变，以肝内外胆管闭塞、肝纤维化进行性加重为典型特征。肝门空肠吻合术（KPE）是目前治疗BA的主要手段，该术式需切除闭锁的肝外胆管，并利用肠管重建胆汁引流通路。但由于肝内胆管病变无法得到根治，仅有不足50%的BA患儿能够长期依靠自身肝脏存活。因此，亟需阐明BA患者肝内胆管的病理生理特征。目前认为BA的肝内病理改变是肝脏受损后产生的过度应答。胆管系统遭受损伤后，具备胆管细胞表型的细胞会在肝门管区大量增殖，并形成形态不规则的管状结构，该过程即为胆管反应（DR）。DR发生过程中，机体会重新激活复刻胚胎胆管发育的分子与细胞通路，以完成胆管修复与再生。但长期持续的损伤会使DR最终走向病理性胆管修复与再生。在各类胆管疾病中，门管区出现大量DR是最核心的病理特征之一。此外，DR被称作胆管纤维化的“启动因子”：该类细胞可与细胞外基质（ECM）发生相互作用，和成纤维细胞产生异常信号交互，促进胶原沉积，进而推动纤维化进展。因此，明确BA中DR的细胞特征，有助于深度解析疾病进展背后的病理生理机制。根据病变类型不同，DR可分为大量胆管细胞增殖（标志物为KRT7、KRT19）或肝祖细胞（HPC）增殖（标志物为EpCAM）两类。胆管稳态被破坏后，胆管疾病中以胆管大量增生为主要DR表现；而当胆管损伤严重时，HPC则成为DR的核心组成细胞。肝脏内HPC活化本可促进肝脏再生，但同时也会诱发肝纤维化，甚至促发肿瘤形成。BA患者体内具备体内再生潜能的SOX9⁺、PROM1⁺祖细胞数量与肝纤维化程度显著相关，提示肝脏内功能异常的HPC蓄积参与BA病程进展。但BA患者肝脏中与DR相关的HPC特异性特征尚未被完整阐明。本研究利用单核RNA测序技术证实，BA肝组织中富集一类高表达NCAM1的EpCAM⁺HPC。由NCAM1⁺EpCAM⁺HPC构建的类器官存在生长缺陷，胆管谱系分化进程紊乱。此外，帕金森病相关蛋白α-突触核蛋白是该类NCAM1⁺EpCAM⁺HPC的特征基因，在BA肝脏的肝内HPC周边出现聚集沉积。外周血总α-突触核蛋白有望成为BA潜在生物标志物。最后，人诱导多能干细胞（iPSC）分化得到的胆管样细胞（CLC）类器官模型证实：α-突触核蛋白蓄积的CLC类器官胆管分化稳定性下降，其形态与转录组特征和BA肝组织来源的CLC类器官存在部分相似性。α-synuclein会加剧胆管上皮细胞对GSH氧化还原失衡的易感性
本研究得出两项核心结论：（1）明确了BA肝组织中HPC全新的特异性特征；（2）发现可用于减少异常HPC蓄积、改善BA胆管再生的新型分子靶点。https://doi.org/10.1002/advs.76054
