南京大学医学院顾宁院士/薛璐璐团队Angew: 配体介导脂质化合物重编程驱动肝靶向LNP向肺选择性mRNA递送“一键切换”

脂质纳米颗粒（LNP）是目前最成熟的mRNA递送平台，已支撑四款FDA批准的RNA疗法上市。然而，绝大多数LNP在体内天生具有“肝靶向”特性——无论怎么优化，系统性给药后它们总是优先聚集在肝脏。要想让mRNA去往肝脏以外的器官，通常需要从头设计全新的可电离脂质或者通过主动靶向、内源性靶向等手段，这是一个耗时费力、效率低下的过程。有没有一种方法，能够“改造”现有的肝靶向脂质，而不必从零开始？

2026年7月，南京大学医学院顾宁院士/薛璐璐研究员团队在《Angewandte Chemie International Edition》发表研究论文，提出了一种“配体介导脂质化合物重编程”策略。研究团队从90种可降解可电离脂质文库中筛选出性能最优的肝靶向脂质2-t6b，然后通过在脂质头部定点“嫁接”不同的小分子配体，在不改变脂质主体骨架的前提下，成功将肝靶向LNP重编程为肺选择性mRNA递送载体。这一策略为升级现有肝靶向LNP、拓展mRNA疗法在肝外疾病中的应用提供了通用化框架。

在设计重编程策略之前，研究人员首先面对一个核心问题：为什么绝大多数LNP都“偏爱”肝脏？肝窦内皮存在窗孔结构，使得纳米颗粒容易从血流中“漏”入肝组织。因此，即便合成了大量新型可电离脂质，系统性给药后它们依然优先在肝脏积累。这意味着，想要实现肝外递送，不能指望单一脂质结构的微调，而是需要一种能够主动“重写”LNP器官归巢特性的策略。这一发现让研究人员意识到，真正的突破口不在于合成更多新脂质，而在于找到一种方法，给现有的肝靶向脂质“换个导航”。

图1. 脂质纳米颗粒合成示意图

基于这一思路，研究团队从90种可降解可电离脂质中筛选出性能最优的2-t6b——它在肝靶向mRNA递送和肝特异性基因编辑方面均优于临床验证的SM102 LNP。

图2. 可降解脂质纳米颗粒赋能肝部mRNA递送效果评价

随后，团队在2-t6b的胺基头部定点偶联了16种结构各异的小分子配体，生成了一系列“ligand-2-t6b”脂质。令人惊喜的是，仅通过这一简单的化学修饰，配体修饰后的LNP在体内的器官分布就发生了显著改变——肝脏中的mRNA表达下降，而肺和脾脏中的表达上升。其中，配体7修饰的2-t6b/ligand7 LNP表现最为突出：将其以50 mol%的比例掺入原始2-t6b LNP配方后，超过90%的总荧光素酶表达集中在肺部，相比未修饰的亲本LNP，肺部的mRNA翻译效率提升了200倍以上。如此显著的器官选择性转变，背后是什么机制？蛋白质组学分析发现，2-t6b/ligand7 LNP表面最富集的血清蛋白是玻连蛋白（Vitronectin, Vtn）。分子对接模拟进一步显示，ligand7修饰后的脂质与Vtn的结合亲和力显著增强，而与介导肝靶向的载脂蛋白E（ApoE）的结合则减弱。Vtn能够结合肺内皮细胞表面高表达的αvβ3整合素，从而引导LNP优先在肺部富集和摄取。这一“蛋白冠介导的内源性靶向”机制，解释了为何仅仅改变脂质头部的一个小分子配体，就能彻底改写LNP的器官归巢命运。

图3. 配体介导LNP重编程递送mRNA至肺部及机理探究

在功能验证中，2-t6b/ligand7 LNP展现出卓越的治疗潜力。在Ai9报告基因小鼠模型中，装载Cre mRNA的2-t6b/ligand7 LNP实现了肺内皮细胞中约77%的基因重组效率，显著优于基于SORT策略构建的对照LNP。在CRISPR-Cas9基因编辑实验中，该LNP在肺部实现了TTR基因编辑效率，且重复给药后未引起明显的肺组织损伤，炎症因子水平在48小时内回归基线。

图4. 配体LNP递送mRNA实现肺部基因编辑

该研究首次提出了一种“配体介导脂质化合物重编程”的通用策略，无需从头设计新的可电离脂质，即可将现有的肝靶向LNP升级为肺选择性mRNA载体，为mRNA疗法肝外应用开辟了一条高效、可扩展的路径，也为基因编辑、蛋白替代治疗和再生医学等领域的组织特异性mRNA递送提供了全新的设计范式。文章通讯作者为南京大学医学院研究员薛璐璐，课题组长期招聘博士后/博后/硕士研究生。

参考文献：Gu Z, Xiong X, Chen X, et al. Ligand-Mediated Reprogramming Redirects Liver-Tropic Ionizable Lipid Nanoparticles for Lung-Selective mRNA Delivery. Angew. Chem. Int. Ed. 2026,e6080664 

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.6080664