IF10.1!南京大学副院长最新研究拿下《Nature》子刊,揭示孤独症小脑神经免疫新机制,并提出潜在干预新策略!

标题：小脑小胶质细胞衍生的IL-17A减轻自闭症相关的行为和突触缺陷

发表期刊：Molecular Psychiatry

发表时间：2026年1月

影响因子： IF10.1

自闭症谱系障碍的核心症状包括社交障碍和重复刻板行为。小脑，特别是浦肯野细胞，在自闭症发病中起关键作用。白细胞介素-17A作为一种促炎因子，近年被发现参与神经免疫调控，但脑内固有细胞来源的IL-17A在小脑中的功能及其在单基因自闭症模型（如Fmr1-KO小鼠）中的作用尚不明确。

1.动物模型：使用Fmr1-KO小鼠（脆性X综合征模型）和野生型小鼠。

2.分子技术：转录组测序、实时定量聚合酶链反应、Western blot、免疫荧光染色、电化学发光免疫分析。

3.电生理：全细胞膜片钳记录PC的自发动作电位频率、sIPSC和sEPSC。

4.病毒与药物干预：慢病毒/腺相关病毒介导的shRNA敲低IL-17RA、立体定位注射IL-17A或IL-17RA抗体、腹腔注射poly(I:C)/脂多糖、PLX3397耗竭小胶质细胞。

5.行为学：三箱社交实验、大理石埋藏实验。

6.数据分析：差异表达基因筛选、京都基因与基因组百科全书通路富集、流式细胞术。

Fmr1-KO小鼠小脑PC自发动作电位频率降低，sIPSC幅值升高（图1a-e）。转录组测序显示IL-17信号通路激活，IL-17A及其受体IL-17RA表达显著上调（图1f-k）。

图1 Fmr1基因敲除小鼠小脑中异常的多巴胺能神经元（PC）活性及IL-17A信号传导

IL-17A仅表达于小胶质细胞，IL-17RA仅表达于PC（图2a-g）。IL-17A可增加WT小鼠 PC自发动作电位频率、降低sIPSC幅值（图3a-e），并提高社交偏好（图3i-k）。

图3 小脑IL-17A信号通路通过增强野生型小鼠（WT mice）的前脑皮层（PC）兴奋性改善社会行为

IL-17A可恢复Fmr1-KO小鼠 PC低兴奋性、降低sIPSC幅值（图5a-e），该效应依赖NF-κB通路。行为上，IL-17A显著改善社交障碍和减少重复刻板行为（图5f-h）。

图4 PC中IL-17RA的敲除导致神经元低兴奋性及ASD样行为

图5 IL-17A可改善Fmr1基因敲除小鼠的小脑浦肯野细胞兴奋性及自闭症样行为

腹腔注射poly(I:C)（而非LPS）可特异性升高Fmr1-KO小鼠小胶质细胞来源的IL-17A（图6a-c），激活小胶质细胞中IL-17通路（图6e-f）。poly(I:C)显著改善Fmr1-KO小鼠社交和重复行为（图6i-j），该效应可被IL-17RA抗体或小胶质细胞耗竭阻断（图6i-j）。

图6 聚(I:C)通过增强小脑小胶质细胞释放IL-17A改善Fmr1基因敲除小鼠的自闭症样行为

本研究揭示小脑小胶质细胞来源的白细胞介素-17A通过IL-17RA-NF-κB通路调节浦肯野细胞兴奋性，进而调控社交行为。在Fmr1-KO小鼠中，IL-17A表达代偿性升高，外源性给予IL-17A或poly(I:C)可增强该信号，挽救PC功能及自闭症样行为。该研究揭示小脑神经免疫调控社交行为的新机制，为自闭症治疗提供潜在靶点。

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