IF13.3!南京医科大学+东南大学强强联手 用多组学八图一表登顶双一区TOP!

特应性皮炎患者常会陷入心理压力加重皮肤症状、症状恶化又进一步加剧心理压力的恶性循环，这一现象背后的深层调控机制尚未被明确揭示。

目前已知该病症存在免疫系统紊乱的问题，但压力具体通过何种调控通路诱发并加重皮肤炎症，以及神经与免疫系统之间的具体作用界面，仍缺乏清晰的研究结论，也尚未找到针对这一压力介导炎症通路的有效治疗靶点，这成为了特应性皮炎临床治疗中需要解决的重要问题。

解析程序性细胞死亡通路紊乱在结肠腺癌中的作用机制，构建相关分子亚型分类体系，明确不同亚型的肿瘤微环境特征与治疗响应差异，挖掘难治亚型的潜在治疗靶点及靶向药物，为结肠腺癌的精准分层治疗提供新的理论和实践依据。

1. 大样本多队列整合分析

纳入1140例结肠腺癌患者多套芯片数据，结合RNA-seq、单细胞及空间转录组数据集，提升结果可靠性

2. 精准的分子分型构建

基于12条程序性细胞死亡通路相关基因，采用NMF聚类构建PCDS分型，严格筛选特异性特征基因，保证分型稳定且特异

3. 多维度组学特征解析

整合转录组、基因组等多组学数据，结合免疫浸润、TIDE等分析，全面刻画各亚型分子、免疫及治疗响应特征

4. 生信预测与实验验证结合

通过多重免疫荧光验证关键通路互作，结合药物敏感性分析、分子对接筛选潜在靶向药物

为解析不同COAD中PCD通路的协同失调模式，研究采用NMF方法，依据PCD相关基因对1140例COAD患者分层，经多轮验证确定聚类数为3，得到3种可重复的分子亚型。再经高权重筛选和亚型特异性分析，获得303个PCDS特异性特征基因，该基因集在转录组水平明确区分出三类患者，证实了各PCDS的生物学独特性。（见图1）

图1 不同数据集中的患者与肿瘤特征

（见图2）热图呈现了303个特征基因在各PCDS的表达模式及患者临床特征。对比CMS框架，各PCDS与其存在不同程度重叠，其中PCDS2超半数为CMS2、PCDS3七成五与CMS4重叠。功能富集分析显示，各PCDS特异性上调基因关联不同癌症标志物，PCDS1涉代谢与免疫通路、PCDS2富集p53和Wnt通路、PCDS3主打上皮-间质转化和炎症反应。经NTP分析在两个独立COAD队列验证，PCDS分类模式与微阵列结果一致，证实该分类框架的稳健性。

图2 PCDS 的定义与鲁棒性验证

三种PCDS的PCD通路激活模式不同，存在差异化细胞死亡调控状态。多维度基因组异常分析显示，三者在MMR（P<2.2e-16）、MSI（P=1.3e-12）状态分布差异显著，PCDS2高表达pMMR，MSI以MSS/MSI-L为主。PCDS1、3的TMB和新抗原负荷显著高于PCDS2；APC（P=1.22e-7）、TP53（P=7.32e-5）等4个驱动基因突变频率在亚型间差异显著（见图3），PCDS2的APC、TP53突变富集，且6种通路相关基因突变率均低（2%-6%），与MSS/MSI-L状态相符。以RFS为终点的多队列生存分析证实，PCDS3预后最差，且该结果在多数据集均获验证。

图3 PCDS遗传特征与临床结局的特征分析

免疫分析发现三种PCDS的免疫细胞组成差异明显，尤其是T细胞和巨噬细胞，对免疫治疗反应影响不小。PCDS3患者的T细胞功能障碍、排斥特征突出，还高表达PD-L1等多种免疫抑制分子，免疫抑制环境显著。

分层分析显示，PCDS1对免疫治疗响应率高（GEO队列61.76%、TCGA队列67.08%），PCDS3则是免疫难治性群体（无响应率达81.25%、84.67%），这一结果在独立ICB治疗队列中也得到验证。

而在化疗获益上，ACT治疗对PCDS1、PCDS3患者的无复发生存期无明显改善，仅PCDS2患者能从中获益。简单来说，PCDS1适合免疫治疗、PCDS2适合化疗，PCDS3对这两种治疗均表现出抵抗性。（见图4）

图4 PCDS对化疗/免疫治疗的差异性反应

图7 PCDS3患者中潜在靶向药物的鉴定

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