南京医科大学新研究:攻克卵巢癌耐药,联合疗法带来新希望

2026年4月15日，南京医科大学程文俊和Lin Zhang共同通讯在Science Advances在线发表题为“Multiomics profiling and experiments in preclinical models revealed RAD51-IN-1 as a synergistic potentiator of anlotinib sensitivity”的研究论文。

研究背景：安罗替尼的疗效瓶颈

多组学锁定耐药元凶：DNA修复与Notch通路

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  敏感组特征：富集VEGFR相关突变，这与安罗替尼抗血管生成的作用机制吻合。
  
  


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  耐药组特征：DNA损伤修复通路（特别是同源重组修复HRR）和Notch信号通路被显著激活。这提示肿瘤可能通过增强DNA修复能力来“抵消”药物造成的损伤。
  
  

药物筛选：RAD51-IN-1脱颖而出

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  强协同效应：RAD51抑制剂（RAD51-IN-1）与安罗替尼的组合表现出极强的协同杀伤作用。
  
  


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  优于Notch抑制：在耐药患者来源的类器官（PDOs）模型中，RAD51-IN-1的增敏效果明显优于Notch抑制剂FLI-06，确立了RAD51作为更优的联合靶点。
  
  

机制深挖：阻断“修复后路”，诱发合成致死

1. 
   
   安罗替尼的作用：通过抑制VEGFR等靶点，诱导肿瘤细胞复制压力（Replication stress）和DNA损伤。
   
   


2. 
   
   RAD51-IN-1的助攻：RAD51是HRR通路的关键执行蛋白。抑制RAD51会直接阻断肿瘤细胞修复双链断裂的能力。
   
   


3. 
   
   协同效应：安罗替尼“制造”DNA损伤，RAD51-IN-1“阻断”修复通路，导致损伤无法修复，细胞最终走向凋亡。这种机制在HRR高活性的耐药细胞中尤为致命。
   
   

临床前验证：高效低毒

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  体内药效：在小鼠移植瘤模型中，联合用药显著降低了肿瘤负荷，且效果优于单药。
  
  


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  安全性：联合治疗未观察到明显的额外毒性，提示该方案具有较好的治疗窗口。
  
  

临床启示与展望

1. 
   
   生物标志物：DNA修复通路活性或可成为预测安罗替尼疗效的生物标志物。
   
   


2. 
   
   联合治疗新范式：对于HRR通路活跃的耐药卵巢癌患者，“安罗替尼 + RAD51抑制剂”有望成为新的治疗选择。
   
   


3. 
   
   研发方向：支持进一步开发RAD51抑制剂在克服TKI耐药方面的临床应用。