吴敬梓移家南京之后，逐渐结交了不少文人学者，渐渐融入当地的文人圈，与形形色色的人交游颇广。其中有科学技术专家周榘，颜李学派传人程廷祚、刘著，诗人朱卉、李葂、徐紫芝、汤懋坤、姚莹、黄河，画家王宓草、王溯山，学者樊征明，艺人王宁仲，以及他的族兄、诗人吴檠以及故乡友人章裕宗也一度来到南京。与友人的交往毫无疑问缓解了吴敬梓寓居异乡的寂寥，成为他寓居生活的一大慰藉。
吴敬梓初到南京不久，便结识了一批朋友。周榘便是其中之一。周榘字于平，号幔亭。周榘不仅是位文人，还懂得数天、历算之学，更擅长于制造科学仪器。他曾与初到南京的吴敬梓一同听笙，在吴敬梓所写《笙》一诗中有记载。周榘的研究学问融汇东西，对吴敬梓的视野开拓无疑产生了积极的影响。
程廷祚是吴敬梓的友好“至契”，字启生，号绵庄，原籍安徽歙县，后定居南京，是颜李学派的重要传人。他曾与南迁的李塨见面论学，吴敬梓后来接受颜李学说的影响，程廷祚确为一位重要的中介人。吴敬梓与程廷祚交往密切，《儒林外史》中庄征君（庄绍光）的人物原型就被认为是程廷祚。乾隆六年（1741年），吴敬梓还通过程廷祚介绍前往淮安拜访程晋芳，结识了这位忘年交。
刘著，字允恭，号学稼，湖北江夏人，他既是一位科学技术专家，也是一位颜李学派的支持者。吴敬梓移家南京后便与他有了交往，此后吴敬梓的长子吴烺还从刘著学习历算之学。
此外，吴敬梓结识有客居南京的诗人朱卉、李葂、徐紫芝，以及南京本地诗人姚莹、黄河等。朱卉，字草衣，又字夌江，安徽芜湖人。吴敬梓在南京与朱草衣夫妇相遇，他们住处相去不远，两人还常常互相诗词唱酬，友谊笃厚。李葂，字让泉，一字啸村，安徽怀宁人。吴敬梓来到南京后李葂便去拜访，两人常在一起吟诗论文，李葂离开南京后吴敬梓写《沁园春·送别李啸村》以别，李葂也常到地处青溪附近的秦淮水亭散步，并留下《青溪即事》一绝。
朱卉、李葂、徐紫芝都是原籍安徽而因各种原因流寓南京的诗人，与吴敬梓的生平有近似之处，意气相投，自然容易缔交。此时，吴敬梓还与南京本地诗人逐步建立了友谊。在他移家南京不久，就与黄河、姚莹等诗人有所往还、唱酬。“秦淮水亭”与黄河的住处相去不远，因而两人时相过从。黄河对吴敬梓的诗作大为赞赏，曾经准备出费刊刻吴敬梓的诗词，后因方樽先他一步而告罢，但依然为《文木山房集》写了序言。与黄河并提的还有姚莹，他不仅是位文士，还是一位儒医。他的居处与秦淮水亭亦相去不远。
除了诗人、文士以外，吴敬梓还结交了一些著名的画家，如王蓍、王溯山等人。王蓍原籍浙江秀水，后侨居南京莫愁湖畔。蓍原名尸，字伏草，又字宓草，号湖村。吴敬梓常去这位画家隐居的三山之下、莫愁湖畔过访。他还与另一位画家王溯山结交，曾一齐同登青溪之侧的周处台，感情真挚。
在这一阶段，吴敬梓除了结识一批新交之外，同时还与全椒的亲友故交保持着联系，仍然相互往还不断，如族兄吴檠、表兄金榘和旧友章晴川等人。
吴敬梓结交的名士们不少都成为了他写作的素材来源，不仅给了他精神上的慰藉，还有人为吴敬梓提供了物质支持，接济其生活，帮助他刊刻文集。
除了结交好友，吴敬梓在南京所做的一件大事就是修葺先贤祠。南京的先贤祠原在青溪之东，为宋代马光祖所建，数代以后渐渐颓毁。明代于普德山后建先贤祠，不久再度圮坏。与吴敬梓一起曾经研讨过古礼的樊圣谟此时正寄寓在普德寺中，此寺与先贤祠同在普德山上。樊圣谟在士人中发动修复此祠，吴敬梓闻讯以后积极参与，甚至不惜卖去全椒老屋以赀助修建。然而其结果却并不理想，修复泰伯祠也并不能挽救颓靡的世风。
从乾隆八年(1743年)四十三岁起直到乾隆十四年(1749年)四十九岁止，这段时间内，吴敬梓生活的主要内容是在秦淮水亭中闭户著述，偶而外出探访友人则是为了谋求生活费助。这段经历，对于吴敬梓所从事的文学创作来说是十分重要的。由于老友星散四方，友朋聚晤谈学之事已不可得；早年接受的颜李学说的影响，在现实生活中已显示出其迂腐和不切实际；修祭泰伯祠以提倡礼乐的活动，未见些微成效，一般士子的精神状态也未因此而有任何振作；更由于他自己原已不多的家产已经花得净尽，生活的艰辛使得他坠落到社会下层，厮身于市井小民之中。但这也让他逐渐了解劳动群众的生活状况，在市井小民中结识了一些新的朋友。
《儒林外史》大约在乾隆十四年(1749年)传主四十九岁时基本脱稿。此后数年内，吴敬梓的主要精力已逐步从文学创作转向学术研究。乾隆十九年（1754年），吴敬梓病逝扬州，金兆燕偕同他的幼子，将其遗柩从扬州用船运回南京，安葬在南京城西北的清凉山脚下，又说葬在城南的凤台门附近，至今已无遗迹可寻。
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