南京大学徐运团队:激活神经元 + Wnt2 通路,破解慢性缺血性脑白质损伤治疗难题
2023 年 1 月 4 日，南京大学医学院附属鼓楼医院徐运团队在国际顶级期刊《Advanced Science》发表重磅研究，基于 “适应性髓鞘形成” 理论，提出慢性缺血性脑白质损伤全新治疗策略，为脑白质损伤相关认知障碍的临床干预提供了关键理论与实验依据。脑白质损伤是中枢神经系统轴突、少突胶质细胞及髓鞘的进行性变性，慢性脑缺血是其主要诱因，脑小血管病、颈动脉狭窄等血管病变均可引发。随着人口老龄化，脑白质损伤发病率持续攀升，且与认知功能障碍（尤其是工作记忆下降）高度相关，是认知障碍一级预防、痴呆二级预防的关键靶点。但因损伤机制复杂，目前临床尚无有效治疗方案，该领域成为神经科学研究的迫切方向。神经元活性可调控少突系细胞分化与髓鞘形成，这一过程被称为适应性髓鞘形成。此前该理论仅应用于发育与急性脱髓鞘疾病研究，在慢性脑缺血场景下，神经元活性能否修复脑白质，仍是科学界未解决的关键问题。1.模型构建：脑白质损伤与认知障碍正相关团队构建双侧颈动脉狭窄（BCAS）小鼠模型，造模 2 个月后，小鼠出现明确认知障碍 + 脑白质损伤，且二者损伤程度呈正相关；同时证实，小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）谷氨酸能神经元纤维投射至胼胝体。采用光遗传学、化学遗传学技术，连续 15 天刺激 BCAS 小鼠 mPFC 谷氨酸能神经元：- 行为学检测（Y 迷宫、T 迷宫）：小鼠工作记忆障碍明显改善；
- 神经元激活可改善 BCAS 小鼠脱髓鞘病变，恢复髓鞘厚度；
- 提升胼胝体各向异性分数（FA），修复轴突传导速率损伤。
- BCAS 小鼠少突胶质细胞（OLs）减少、前体细胞（OPCs）堆积；
- 激活神经元后，OPCs 大量分化为成熟 OLs，推动脑白质修复。
5.分子靶点：锁定关键蛋白 Wnt2基因组学分析与 qPCR 验证显示：激活 mPFC 谷氨酸能神经元后，Wnt2 基因表达显著上调，且该蛋白由皮层神经元特异性分泌，轴突中分布同步增加。通过腺相关病毒在小鼠 mPFC 谷氨酸能神经元中过表达 Wnt2：- 影像学与病理：提升 FA 值、增加髓鞘厚度、修复白质损伤；
- 体内外实验：Wnt2 直接促进 OPC 分化为成熟少突胶质细胞。
本研究首次证实：激活 mPFC 谷氨酸能神经元→上调 Wnt2 表达→促进 OPCs 分化→修复脑白质→改善认知障碍，完整揭示了慢性缺血性脑白质损伤的神经调控修复通路。该成果首次将适应性髓鞘形成理论应用于慢性脑缺血损伤治疗，明确了神经活性调控与 Wnt2 靶点的临床转化价值，为脑小血管病、痴呆等相关疾病的治疗提供了全新策略。作为中国第一科研（病毒）工具供应商及服务商，吉凯基因已深耕此行业24年，已累计帮助客户发表2万多篇高分SCI，每年成功帮助客户中标国自然项目百余项。以上研究Wnt2过表达病毒由吉凯基因提供。长按识别二维码，立即咨询~
