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STTT︱帕金森幻觉如何被“精准测量”?南京医科大学韩峰/卢应梅团队提出帕金森幻觉的动物模型与行为评估范式精准解析

2026-06-02 08:14:51

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种以运动障碍为主要临床特征的神经退行性疾病，同时伴随多种非运动症状。其中，视觉幻觉（visual hallucinations，VH）是最具临床意义的表现之一，约影响30%的PD患者，并与生活质量下降及不良预后密切相关。

帕金森相关视觉幻觉通常表现为对人或动物的生动感知，甚至具有一定的情绪负荷。然而，由于幻觉具有显著的主观性，动物难以通过主诉来描述幻觉。因此针对帕金森视幻觉的基础研究长期受限于缺乏合适的动物模型与评价手段。现有致幻剂诱导模型虽可产生感知异常，但难以忠实模拟帕金森病特有的神经病理过程。因此，构建与PD病理机制高度相关的动物模型，并建立科学、客观的行为学评价体系，是当前该领域亟需解决的关键问题。

近日，南京医科大学韩峰、卢应梅教授团队联合南京脑科医院张丽教授在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Temporal assessment of behavior in Parkinson’s visual hallucinations via a multidimensional analysis strategy”的研究成果。该研究通过给予PD小鼠盐酸苯海索（一种临床用于帕金森治疗的胆碱能拮抗剂），建立了PD相关视幻觉（PDVH）模型，并利用多维行为分析框架BehaviorAltas开展幻觉行为指标的系统研究。研究发现，在苯海索诱导后，小鼠出现持续的弓背姿势，伴随着长时间的凝视和嵌入式头部抽搐，这种状态状态与幻觉发作密切相关。进一步针对行为转变图谱的研究表明，核心幻觉特征在自发行为水平上是结构化和可预测的。凝视和头部抽搐的相对水平和转换概率可以高通量地识别PDVH小鼠，并反映幻觉过程的时间动态。本研究提供了PDVH相关的行为的高时空分辨率获取和分析方法，为在行为上研究PDVH机制和制定有针对性的治疗策略提供了一个强大的实验框架。（拓展阅读：韩峰/卢应梅团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Neuron︱南京医科大学卢应梅/韩峰团队揭示内侧缰核介导焦虑情绪的发生的新机制；Adv Sci︱南京医科大学韩峰/卢应梅/刘秀秀团队揭示帕金森病认知障碍的嗅觉-内嗅皮层网络振荡解耦机制；Autophagy︱卢应梅/韩峰团队合作揭示化疗相关认知功能障碍新机制；STTT︱卢应梅/韩峰团队合作揭示小脑IV/V叶到顶核的环路异常导致共济失调发生分子机制）

一、多维行为分析：揭示PD后自发行为

为了以最客观的数据替代小鼠的“发声”，本研究引入了多维行为分析系统，旨在揭示哪些行为特征能够最真实地反映帕金森幻觉的发生。在深入探讨之前，我们首先需要明确，帕金森病本身如何影响小鼠的行为。通过三维运动特征的分析，作者对帕金森小鼠的自发行为进行了全面解构，从中筛选出了40种有效分类。

值得注意的是，在这40种行为中，有6类表现出在PD组与对照组之间的显著差异。仅凭这6种关键行为，作者便通过t-SNE降维分析，在二维空间中成功实现了PD小鼠与对照小鼠的精准区分，且支持向量机（SVM）模型能够准确地对其进行分类。在此基础上，我们进一步整合了运动特征相似性与时间动态一致性，将这些行为归纳为四类具有生物学意义的行为模式：梳理（grooming）、攀爬与直立（climbing & rising）、弓背（hunching）以及左转（left turning）。令人注目的是，这些行为与传统运动学指标展现出了独特的关联。例如，攀爬与直立行为与开放场中的运动速度呈正相关，而左转行为与转棒实验中的停留时间呈负相关。这些发现表明，这种行为分析体系不仅能够精确刻画小鼠的自发行为变化，还能揭示与帕金森运动障碍密切相关的关键行为特征（图1）。

图1. 多维行为分析揭示PD后自发行为异常

二、苯海索稳定诱导异常行为特征：幻觉相关的弓背状态

为了真实模拟临床帕金森治疗过程中产生的视觉幻觉，研究人员尝试使用临床常用的胆碱能拮抗剂苯海索，在帕金森病（PD）小鼠模型中诱导幻觉。研究结果表明，在7天后，PD小鼠首先表现出稳定的幻觉“预告”——头部震颤；而经过14天的自发行为检测，我们发现了额外的六类行为差异。这些差异是排除帕金森病本身引发的运动障碍后确认的。

为了进一步验证这些行为特征，研究者结合小动物眼动追踪装置，揭示了另一种异常的凝视行为，如同发呆般的长时间观察同一个方向。与头部震颤相呼应的是，这两种异常表现频繁出现在小鼠呈现弓背姿势时。在此基础上，研究者将这一特殊的弓背状态命名为“幻觉相关的弓背状态（hallucination-related hunching state，HHS）”。这一结果表明，伴随异常头部震颤和凝视的弓背状态是帕金森幻觉发生后的典型特征（图2）。

图2. 苯海索诱导稳定的幻觉相关的弓背状态

三、帕金森幻觉小鼠中新的行为特征：从序列性转变到动态模式

幻觉弓背状态的界定表明，幻觉的发生可能具有时间顺序和动态模式，这为传统的头部震颤计数提供了有效的补充。那么，除了这种状态占比的变化外，是否还存在其他行为动态转变的规律？为了解答这个问题，研究人员将目光投向了所有行为的转变“轨迹”，并计算了每种行为向其他行为的转变概率。结果显示，PDVH小鼠转向理毛行为的概率显著下降，而转向HHS的概率显著上升。为了验证这种行为序列的可预测性，研究利用一阶马尔可夫模型模拟了PDVH数据，模拟数据也成功再现了两组小鼠行为转变的差异。重要的是，结合HHS占比和转变特征后，综合模型显著提高了对幻觉小鼠的诊断能力。上述结果表明，行为转变规律是一种在时间尺度上不可忽略的心为特征（图3）。

图3. 帕金森幻觉小鼠的动态行为转变规律

四、苯海索模型的分子层面验证：真实还原临床帕金森幻觉的病理特征

进一步的转录组相似性分析表明，人类帕金森病（PD）和帕金森病伴视幻觉（PDVH）样本与相应的鼠模型（非PDVH和PDVH）在聚类上高度一致，而氯胺酮治疗的小鼠和对照组则与健康对照组聚类紧密。通过比较显著改变的功能类别，特别是跨物种中特有的类别，我们发现PDVH小鼠与PDVH患者共享的神经元功能要显著多于氯胺酮治疗的小鼠。此外，PDVH小鼠在前额叶皮层和中脑的GABA能与GLU能神经元中，重现了人类PDVH的转录程序，并且在突触传递和神经递质分泌方面表现出保守的富集。以上结果表明，帕金森幻觉模型在分子层面上有效地还原临床PDVH的病理特征（图4）。

图4. 苯海索模型在分子层面真实还原临床的病理特征

五、匹莫范色林治疗：行为恢复和分子机制验证

匹莫范色林（Pimavanserin）作为5-HT2A受体拮抗剂，已在临床上用于治疗帕金森病伴幻觉（PDVH）患者，并且不引起运动功能改变。为了验证我们所提出的幻觉指标，研究人员使用匹莫范色林对PDVH小鼠模型进行干预，观察其对多项新幻觉指标的影响。结果显示，匹莫范色林处理显著恢复了PDVH模型中核心行为特征——幻觉相关的弓背状态（HHS）的占比，并有效改善了行为转变特征中异常的增加。这一结果表明，所提出的行为指标能够真实反映幻觉的发生，并具有敏感的响应性。此外，匹莫范色林在时间维度上成功将这些行为变化恢复至对照组的水平，进一步证明了这些指标在评估幻觉发生中的有效性和可靠性。综上所述，匹莫范色林验证了我们提出的幻觉相关行为指标，表明这些指标可以作为精准的标记工具，用于检测帕金森病伴幻觉的发生，为未来相关研究提供了可靠的评估手段（图5）。

图5.匹莫范色林治疗消除了PDVH模型中核心行为特征的改变

图6. 文章总结图

文章结论与讨论，启发与展望

本研究首次在帕金森病理的基础上构建了帕金森幻觉的小鼠模型，并提出了以头部震颤和凝视为核心的一系列幻觉行为指标。这一创新性成果不仅为帕金森幻觉的前临床研究提供了新的方向，也为相关机制的探索奠定了坚实的基础。通过精准的行为分析，我们揭示了幻觉发生的动态过程及其与神经生物学的深层关联，为理解帕金森幻觉的发生机制提供了重要线索。未来，随着这一模型的进一步优化和应用，能够帮助我们在分子和神经环路层面深入探索帕金森幻觉的发病机制，用精准的行为分析代替小鼠发声，为临床治疗策略的开发提供新的理论依据。我们期待这一模型能够推动相关药物的筛选与临床试验，为帕金森幻觉的治疗开辟新的道路，并为其他神经退行性疾病中类似症状的研究提供宝贵的借鉴。