CNS快讯 | 南京医科大学马红霞/沈洪兵揭示亮氨酸的“胆固醇捷径”:BCAA代谢如何通过脂筏激活EGFR驱动肺癌

肺癌仍是全球发病率最高、致死性最强的恶性肿瘤。尽管环境因素与遗传易感性已被证实是肺癌重要危险因素，但其潜在致病机制尚未得到完整阐释。分子生物学技术的最新进展大幅加深了对肺癌进展的认知，为肺癌预防与治疗策略研发奠定了基础。越来越多证据表明，癌症本质上是一种全身性代谢紊乱，代谢重编程是癌症的核心特征。脂质代谢、氨基酸利用异常以及肿瘤微环境内的代谢互作，是驱动肿瘤进展、转移与治疗耐药的关键因素。支链氨基酸（BCAAs）属于必需氨基酸，约占循环氨基酸总量的35%。细胞内游离BCAAs在特异性BCAA转氨酶催化下发生转氨反应，将氮转移至α-酮戊二酸，生成谷氨酸与支链酮酸。该类氨基酸是肿瘤增殖不可或缺的营养物质，既可作为各类生物合成通路的底物，也能为细胞供能。除代谢功能外，BCAAs还可作为信号分子，最典型的作用是激活雷帕霉素机制性靶蛋白（mTOR）通路，该通路激活会抑制自噬、促进血管生成并诱导耐药。三种BCAAs的分解代谢起始步骤一致，但后续代谢通路与终产物各不相同。其中，相较于异亮氨酸和缬氨酸，亮氨酸具备更强的促癌活性，主要源于其在代谢调控、信号通路激活以及特定肿瘤癌变机制中发挥独特作用。近期研究进一步证实，亮氨酸不仅是促增殖代谢物，还是乙酰辅酶A生成的主要碳源，参与脂肪酸生物合成与能量代谢调控，最终驱动结直肠癌发生发展。但亮氨酸代谢异常在肺癌发生与进展中的作用，目前仍缺乏系统性研究。

尽管癌症代谢相关机制研究已取得长足进步，但大规模流行病学数据与代谢机制研究的结合仍存在明显短板。这一现状凸显出，亟需系统解析肿瘤代谢通路，阐明肺癌发病背后的分子机制。现有研究指出，肿瘤进展过程中的代谢变化可反映生物系统在表型形成关键阶段的动态调控，是生命活动核心特征与物质基础的直接体现。循环代谢物可作为反映肿瘤相关代谢重编程的无创生物标志物，为癌症早期筛查与风险评估提供可靠手段。多项流行病学研究借助代谢组学技术解析肺癌相关代谢紊乱，发现烟草代谢物加工、糖酵解、氨基酸代谢、脂肪酸生物合成等多条通路均存在广泛代谢异常。但现有研究大多采用病例对照研究设计，该设计存在反向因果偏倚——肺癌本身即可引发全身代谢改变。与之相比，前瞻性队列研究能够有效降低此类偏倚，提供更可靠的证据，明确代谢改变与肺癌发病风险间的因果关联。

图形摘要。图自：Cell Reports 

因此，本研究首先对两项前瞻性队列的基线血浆样本开展非靶向代谢组学检测，证实循环BCAA水平与肺癌发病风险显著相关；随后通过体外与体内实验，阐明BCAA代谢失调在肺癌发生中的致病作用。本研究结果为BCAA代谢调控肺癌发生发展提供了机制层面的理论依据。

来源：iNature

参考消息：

10.1016/j.celrep.2026.117641