IF 14.1!硕士独立一作!恭喜南京中医药大学“多组学+国自然热点”拿下一区TOP!
标题：大蒜中的二烯丙基三硫化物通过调节RAB18相分离来抑制肝星状细胞的脂噬作用并诱导铜死亡，从而发挥抗纤维化效应。
肝纤维化以肝星状细胞（HSCs） 持续活化及细胞外基质过度沉积为核心特征。
铜死亡是新近发现的铜离子依赖性细胞死亡形式，肝纤维化中铜离子浓度异常升高。
为靶向诱导HSCs铜死亡提供了理论可能。然而，脂噬与铜死亡在HSCs命运调控中的内在联系此前尚不清楚。
整合GEO多组学、蛋白质组学及Co-IP/MS；结合AFM、FRAP观察相分离；
通过定点突变、AAV8敲低及动物模型，验证DATs靶向RAB18调控脂噬与铜死亡的机制。
肝纤维化——通俗讲就是肝脏反复受伤之后"结疤"变硬，时间久了可能发展成肝硬化甚至肝癌。
图1.肌肉酸转运蛋白（DATs）
在肝纤维化中诱导铜死亡的作用机制：
基于GEO临床数据及蛋白质组学分析的见解
作者扒了肝纤维化转录组，又补了一手蛋白组。差异基因一聚类，铜死亡、脂噬、脂肪酸代谢全冒头【图1】。
LC-MS 显示 DATS 是大蒜抗纤维化的主要活性成分。套路不新，但表型立得稳：DATS 能杀肝星状细胞（HSC），小鼠里也能减纤维化。
DATS 一上，LX2 细胞铜离子蓄积、脂酰化 DLAT/DLD 聚集、ATP 和 GSH 暴跌——铜死亡四件套齐了【图2】。
图2.DATs通过铜离子诱导的死亡途径
抑制肝干细胞（HSCs）的生长
图3.DATs通过抑制铜蛋白的泛素化修饰，
促进 DLD 积累并诱导铜死亡
答案藏在 K104 和 K410 两个位点——这俩位点同时挂着琥珀酰化和泛素化。
图4.DATs通过调节CPT1A来调控
DLD 的琥珀酰化与泛素化之间的位点竞争，
从而促进铜死亡
DATS 上调 CPT1A 猛推琥珀酰化，泛素化就被活活"挤掉"了【图3-4】。
位点竞争这个叙事，比干巴巴说一句"上调"高了不止一个档次。
DATS 到底揍的是谁？分子对接加 SPR 加 CETSA 三板斧下去，锁定了 RAB18，KD 才 78 nM【图7】。
图5.抑制脂噬作用可促进DATs调控
的CPT1A诱导的肝星状细胞铜死亡
更邪门的是——DATS 诱导 RAB18 发生了液-液相分离，细胞里亮斑哐哐往外冒。
图6.MAMs结构在DATs调控
的RAB18抑制脂噬作用
及肝星状细胞铜死亡中的关键作用
RAB18 平时管脂滴和溶酶体的接触，相分离之后它直接把 CPT1A 拽到了 MAMs（线粒体相关内质网膜），
脂噬被掐死，脂滴里的铜和脂酰化蛋白堆成山，铜死亡就这么炸了【图5-7】。
图7.DATs可诱导RAB18发生相分离，
从而招募CPT1A介导微管相关膜结构（MAMs）
的形成、抑制脂噬作用
并触发肝星状细胞（HSCs）中的铜死亡
K153R 突变实验也坐实了这个位点是结合和相分离的关键开关。
CCl4 和 BDL 双模型里，DATS 把胶原沉积、α-SMA 和 Collagen I 全压下去了。
图8.RAB18通过调控脂噬作用介导铜死亡，
从而促进肝纤维化
但敲低 RAB18 之后，DATS 的效果基本归零【图8-9】。
RAB18 是 DATS 抗纤维化的必要介质，这句可以写进结论里。血清 ALT、AST 也跟着降了。
图9.DATs靶向RAB18以抑制体内
肝星状细胞（HSCs）的脂噬作用
并诱导铜死亡
多组学锁定RAB18，DATs诱导其相分离，通过招募CPT1A搭建MAMs并启动钙正反馈。
同时给DLD K320加上琥珀酰化“护盾”、撤掉泛素化“降解签”，借纤维化高铜环境精准铜死HSCs。
本研究揭示相分离是脂噬与铜死亡的关键桥梁，也为中药单体靶向相分离抗肝纤维化提供了新范式。
10个月宝宝每天需要喝多少奶粉？
