腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)是一种以腹主动脉局部永久性扩张为特征的严重血管疾病，其破裂可导致致命性出血，死亡率高达80%以上。尽管外科手术是目前主要的治疗手段，但尚缺乏有效的药物干预策略来阻止或逆转疾病进展。腹主动脉中膜结构破坏和平滑肌细胞表型转化被认为是AAA发生发展的关键病理基础，因此，深入解析调控血管平滑肌细胞功能异常的分子机制，对于寻找新的干预靶点具有重要意义。
近年来研究表明，Semaphorin家族成员不仅参与神经轴突导向，也在炎症反应及心血管疾病中发挥重要作用。然而，Semaphorin 7A(SEMA7A)在腹主动脉瘤中的具体功能及其分子机制尚不清楚。
2026年1月19日，苏州大学朱力教授/唐朝君研究员课题组在Cardiovascular Research杂志发表题为“Semaphorin 7A aggravates abdominal aortic aneurysm through PDK1/SGK3/YTHDC1 axis-mediated phenotypic switching of vascular smooth muscle cells”的研究性论文，该研究系统揭示了SEMA7A在腹主动脉瘤发生发展中的关键致病作用及其分子调控机制。
研究首先从遗传学和临床样本层面证实了SEMA7A与腹主动脉瘤的密切关联。GWAS分析显示，SEMA7A基因位点的遗传变异与腹主动脉瘤显著相关。临床样本分析进一步发现，腹主动脉瘤患者血清中SEMA7A水平明显升高。功能层面上，SEMA7A过表达可激活与血管钙化相关的转录程序，上调多种钙化相关因子。在CaPO4诱导的小鼠腹主动脉瘤模型中，SEMA7A在病变主动脉中显著上调，并与钙化相关分子在病灶区域呈现明显共定位，提示SEMA7A可能参与腹主动脉瘤的发生和进展。
在功能验证中，SEMA7A全身缺失显著减轻CaPO4诱导的小鼠腹主动脉瘤扩张，改善血管壁结构并减少弹力纤维断裂。组织定位分析显示，SEMA7A主要表达于血管平滑肌细胞，进一步通过小鼠特异性敲除模型发现，仅当SEMA7A在血管平滑肌细胞中缺失时，腹主动脉瘤的形成和进展才得到显著抑制，而内皮细胞或髓系细胞中特异性缺失并未产生明显影响。
在机制层面，研究重点揭示了SEMA7A介导的integrinα5β1/PDK1/SGK3/ YTHDC1信号轴在血管平滑肌细胞表型调控中的核心作用。研究发现，SEMA7A主要通过与integrin α5β1相互作用，激活PDK1并进一步上调SGK3和m⁶A阅读蛋白YTHDC1，从而驱动平滑肌细胞由收缩型向合成型表型转化。阻断integrin α5β1或干预SGK3和YTHDC1信号可显著抑制该表型转化过程。
在干预实验中，课题组评估了靶向SEMA7A与integrinα5β1相互作用的治疗潜力。研究团队设计并合成了含RGD基序的SEMA7A抑制肽(ACP)，用于竞争性阻断SEMA7A与integrinα5β1的结合。体内实验显示，无论在预防还是治疗给药模式下，ACP均可显著抑制CaPO4诱导的小鼠腹主动脉瘤扩张，改善血管壁结构并减轻弹力纤维破坏。目前，该多肽药物已获得国家发明专利授权(ZL 2024 1 1267695.X)。
综上所述，本研究首次系统阐明了SEMA7A介导的integrin α5β1/PDK1/ SGK3/YTHDC1信号轴在血管平滑肌细胞表型转化及腹主动脉瘤进展中的关键作用，并提出靶向SEMA7A的干预策略作为AAA防治的潜在新方向，为相关机制研究和药物开发奠定了理论基础。
本研究由苏州大学朱力教授/唐朝君研究员共同指导完成，博士后李丰产为本文第一作者，研究生朱振和唐帆为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、江苏省青年科学基金和中国博士后面上项目的资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1093/cvr/cvag009
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