南京中医药大学郑仕中教授团队在 advanced science上发表研究，题目为 "Diallyl Trisulfide From Garlic Regulates RAB18 Phase Separation to Inhibit Lipophagy and Induce Cuproptosis in Hepatic Stellate Cells for Antifibrotic Effects”
其研究方向：中医药防治慢性肝病及肿瘤的机制
内容：肝纤维化是一种常见的病理过程，严重危害人类健康，但目前缺乏有效的治疗方法。铜死亡是由铜离子诱导的一种新近发现的细胞死亡形式，通过硫辛酰化蛋白的寡聚化引发细胞毒性应激，或可为肝纤维化提供一种新的治疗策略。然而，铜死亡在肝纤维化中的发生机制尚不清楚。在肝纤维化进展过程中，肝星状细胞被激活、增殖并分泌细胞外基质成分，推动纤维化形成。活化的肝星状细胞还会发生脂噬，即脂滴的降解。研究表明，参与脂质代谢的Ras相关蛋白Rab-18（RAB18）可抑制脂噬，上调肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的表达，并促进二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）在K320位点的琥珀酰化，从而在肝星状细胞中触发铜死亡。
大蒜来源的化合物二烯丙基三硫醚（DATs）可诱导RAB18发生相分离，并促进线粒体-内质网膜接触结构（MAMs）的形成，从而进一步加速RAB18的相分离。DATs在选择性保护肝细胞的同时，激活了肝星状细胞的铜死亡。干扰RAB18的表达可逆转DATs诱导的脂噬抑制和铜死亡过程。这些发现在原代细胞、人肝星状细胞（LX2）、啮齿类动物模型及临床样本中得到了验证。研究表明，DATs通过靶向RAB18并诱导其发生相分离，进而抑制脂噬并促进铜死亡，这使其成为一种极具前景的肝纤维化治疗策略。
总结：DATs通过靶向RAB18并诱导其发生相分离，成为抑制脂噬、诱导铜死亡的关键调控因子。该研究不仅揭示了RAB18在肝纤维化病理进程中的重要作用，也为评估DATs的治疗效果提供了潜在靶点。鉴于纤维化肝组织中的铜蓄积水平高于正常组织，这一策略为铜死亡机制研究开辟了新方向，并为肝纤维化的临床治疗展现出重要前景。
